劉美谷，李慧，宮靜，沈坤煒

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州510095；3.廣東省龍門縣人民醫(yī)院，廣東惠州 516800）

肺炎支原體為上呼吸道感染、急性支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎等呼吸道疾患中的常見病原體。目前，西醫(yī)治療肺炎支原體相關(guān)疾病以四環(huán)素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類為主。阿奇霉素曾是肺炎支原體感染的首選，但是由于藥物濫用，在亞洲地區(qū)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率很高[1]，目前大環(huán)內(nèi)酯類藥物已不作為治療首選[2]。而單純使用四環(huán)素類、喹諾酮類藥物除了肝腎、耳損害外，還增加抗生素暴露的危險(xiǎn)。中西醫(yī)結(jié)合治療肺炎支原體感染能發(fā)揮獨(dú)有的優(yōu)勢。成人肺炎支原體感染后，呼吸道癥狀以刺激性干咳最為常見，同時(shí)伴隨有明顯咽痛、身痛、乏力、食欲減退等表現(xiàn)[3]。本病在中醫(yī)學(xué)中屬“咳嗽”范疇，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其病因分為風(fēng)寒、風(fēng)熱、燥邪為主，治療上選用宣肺止咳、疏散風(fēng)熱、止咳潤燥的治法[4]。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，此類咳嗽患者辨證為肝火郁肺、寒熱錯(cuò)雜證者居多，選用自擬的薤膽湯治療?？扇〉煤芎玫寞熜А；诖耍狙芯窟\(yùn)用隨機(jī)對照試驗(yàn)，客觀評價(jià)薤膽湯治療成人肺炎支原體感染相關(guān)呼吸道疾病的臨床療效?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年6月至2021年9月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院（即廣東省第二中醫(yī)院）呼吸科門診或病房接受治療的肺炎支原體感染相關(guān)呼吸道疾病肝火郁肺、寒熱錯(cuò)雜證患者，共86例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各43例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并獲得廣東省第二中醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]中的肺炎支原體感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：同時(shí)存在流行病學(xué)接觸史及肺炎支原體任一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果陽性[肺炎支原體特異性抗體IgM（簡稱MP-IgM）陽性，或總抗體滴度≥1∶160，或痰、鼻咽拭子培養(yǎng)分離出肺炎支原體，或聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測支原體DNA陽性]，即可診斷為肺炎支原體感染，同時(shí)伴有咳嗽、咽痛等呼吸系統(tǒng)癥狀，即可確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]中咳嗽病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]中肝火郁肺證和寒熱錯(cuò)雜證特點(diǎn)擬定：咳嗽無痰或少量白痰，遇寒時(shí)加重，咽痛咽癢，身痛乏力，脘悶納差，舌淡紅，苔白膩或微黃，脈弦數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述肺炎支原體呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證為肝火郁肺、寒熱錯(cuò)雜證；③年齡＞18歲；④自愿參加本研究，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有肝、腎等臟器功能損害的患者；②生命體征不平穩(wěn)的患者；③過敏體質(zhì)及對本研究相關(guān)藥物過敏的患者；④伴有其他肺系疾病的患者；⑤依從性差，拒絕配合研究或未按規(guī)定進(jìn)行治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組給予左氧氟沙星片口服治療。用法：左氧氟沙星片（長春海悅藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203307），口服，每次500 mg，每天1次。

1.5.2 觀察組在對照組的基礎(chǔ)上配合薤膽湯加減治療。方藥組成：薤白20 g，龍膽草10 g，杏仁10 g，甘草6 g，川厚樸20 g，延胡索20 g，山藥20 g，白術(shù)15 g，魚腥草15 g。隨癥加減：乏力汗多者加五指毛桃20 g，山茱萸20 g；身痛惡寒者加桂枝10 g，白芷10 g；脘滿痞塞，飲食不思者加萊菔子10 g，芒果核15 g；痰黃黏者加竹黃15 g，海浮石20 g。上述中藥均采用廣東一方制藥廠提供的顆粒劑。每日1劑（等劑量顆粒劑），用開水200 mL沖化，于飯后2 h溫服。

1.5.3 療程和注意事項(xiàng)2組療程均為14 d。治療期間，要求戒煙酒，并予膳食指導(dǎo)；同時(shí)，2組患者均在治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候評分參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]制定中醫(yī)證候評分量表，對咳嗽、口苦咽痛、乏力、脘悶納差等4項(xiàng)中醫(yī)證候，按照其嚴(yán)重程度分為無、輕度、中度、重度4級，分別計(jì)為0、1、2、3分。觀察2組患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 中醫(yī)證候消失時(shí)間①咳嗽消失時(shí)間：每天早上9∶00記錄患者咳嗽情況，以全天均無咳嗽為界限，從治療當(dāng)天算起，統(tǒng)計(jì)患者的咳嗽消失時(shí)間。②口苦咽痛消失時(shí)間：每天早上9∶00記錄患者口苦咽痛情況，以無口苦咽痛為界限，從治療當(dāng)天算起，統(tǒng)計(jì)患者的口苦咽痛消失時(shí)間。③乏力消失時(shí)間：每天早上9∶00記錄患者乏力情況，以無乏力為界限，從治療當(dāng)天算起，統(tǒng)計(jì)患者的乏力消失時(shí)間。④脘悶納差消失時(shí)間：每天早上9∶00記錄患者的脘悶納差情況，以無脘悶、胃納正常為界限，從治療當(dāng)天算起，統(tǒng)計(jì)患者的脘悶納差消失時(shí)間。

1.6.3 肺炎支原體血清學(xué)試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰情況治療前檢測患者的MP-IgM滴度，治療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查患者的MP-IgM滴度，觀察2組患者的MP-IgM轉(zhuǎn)陰情況。

1.6.4 安全性評價(jià)于治療前及治療14 d后檢測患者的血常規(guī)、肝腎功能，評價(jià)2種治療方案的安全性。

1.7 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評價(jià)療效。采用尼莫地平法計(jì)算中醫(yī)證候積分減少率：[（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%。具體療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：臨床控制：中醫(yī)證候積分減少率≥95%，臨床癥狀、體征基本消失或完全消失，隨訪3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)。顯效：70%≤中醫(yī)證候積分減少率＜95%，臨床癥狀、體征明顯緩解，隨訪3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)。有效：30%≤中醫(yī)證候積分減少率＜70%，臨床癥狀、體征有所緩解。無效：中醫(yī)證候積分減少率＜30%，臨床癥狀、體征未見明顯緩解。愈顯率=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料中，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]描 述，組 內(nèi) 治 療 前 后 比 較 采 用Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組43例患者中，男27例，女16例；年齡40～68歲，平均年齡（52.7±6.9歲）。對照組43例患者中，男28例，女15例；年齡42～67歲，平均年齡（53.7±5.5歲）。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的咳嗽、口苦咽痛、乏力、脘悶納差等各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的咳嗽、口苦咽痛、乏力、脘悶納差等各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組對各項(xiàng)中醫(yī)證候積分的下降作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2組肺炎支原體感染相關(guān)呼吸道疾病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.3 2組患者治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候消失時(shí)間比較表2結(jié)果顯示：治療后，觀察組的咳嗽、口苦咽痛、乏力、脘悶納差等各項(xiàng)中醫(yī)證候的消失時(shí)間均較對照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組肺炎支原體感染相關(guān)呼吸道疾病患者治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候消失時(shí)間比較Table 2 Comparison of the time for the disappearance of TCM syndromes between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases after treatment （±s，d）

表2 2組肺炎支原體感染相關(guān)呼吸道疾病患者治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候消失時(shí)間比較Table 2 Comparison of the time for the disappearance of TCM syndromes between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases after treatment （±s，d）

注：①P＜0.01，與對照組比較

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)/例43 43咳嗽9.00±2.43①11.84±2.73-5.096 0.000口苦咽痛6.58±2.13①10.53±1.62-9.681 0.000乏力7.42±1.80①10.77±1.62-9.071 0.000脘悶納差7.40±1.45①10.91±1.54-10.887 0.000

2.4 2組患者臨床療效比較表3結(jié)果顯示：治療14 d后，觀察組的愈顯率為90.7%（39/43），明顯高于對照組的74.4%（32/43），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組肺炎支原體感染相關(guān)呼吸道疾病患者臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical outcomes between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases [例（%）]

2.5 2組患者治療后MP-IgM轉(zhuǎn)陰率比較表4結(jié)果顯示：治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月，觀察組的MPIgM轉(zhuǎn)陰率為88.4%（38/43），明顯高于對照組的69.8%（30/43），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組肺炎支原體感染相關(guān)呼吸道疾病患者治療后肺炎支原體特異性抗體IgM（MP-IgM）轉(zhuǎn)陰率比較Table 4 Comparison of the negative-conversion rate of MP-IgM between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases after treatment [例（%）]

2.6 安全性評價(jià)治療過程中，2組患者均未出現(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)的異常變化。

3 討論

肺炎支原體是引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾患的主要致病微生物之一，該病原菌主要是通過呼吸道飛沫進(jìn)行傳播[9]。近年來，部分學(xué)者認(rèn)為肺炎支原體的流行病學(xué)特點(diǎn)與風(fēng)溫發(fā)病相似，病機(jī)以痰熱內(nèi)阻、肺失宣降為主，在治法上采用清肺透邪法可以使患者獲益[10-11]。而有學(xué)者認(rèn)為，臨床上有部分患者存在肺氣虛、肝火犯肺，肺金反遭木制，導(dǎo)致“氣不行則瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，治療上加用清肺平肝飲，取得良好的療效，并可有效降低治療時(shí)長[12]。而目前對于部分肺炎支原體感染患者表現(xiàn)為寒熱錯(cuò)雜類型咳嗽的臨床報(bào)道較少。本研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在肝火犯肺的基礎(chǔ)上常合并寒熱錯(cuò)雜證候。清代程國彭在《醫(yī)學(xué)心悟》中言：“風(fēng)寒暑濕燥火，六淫之邪，自外擊之則鳴，勞欲情志飲食炙爆之火，自內(nèi)攻之則亦鳴。”指出外邪、勞欲、情志、飲食等因素均可引起咳嗽。我們認(rèn)為，在病因病機(jī)方面，該證型患者由于生活、工作不遂，加之飲食、勞欲失調(diào)，使氣機(jī)受阻，久郁則化熱于里，又恰逢外寒之邪束肺，導(dǎo)致肺的宣發(fā)肅降功能失常，使患者出現(xiàn)肺氣虛、肝火犯肺而表現(xiàn)為咳嗽、咽痛咽干等癥狀；肺主氣，肝亦為氣運(yùn)行的樞機(jī)，肝肺受邪，氣機(jī)不暢，無法行其功用而表現(xiàn)為乏力癥狀；肝火橫逆，除反侮克金外，也容易制土，導(dǎo)致脾的運(yùn)化升降功能失常而難以扶助肺金之虛和散寒熱之結(jié)，從而表現(xiàn)為脘悶納差等癥狀。因此，治療上應(yīng)以開郁宣肺、疏肝清熱、散寒熱夾雜之郁結(jié)為原則。

本研究所用的薤膽湯重在以薤白、龍膽草為藥對。薤白辛、苦，性溫，歸胃、肺、大腸經(jīng)，具有通陽散結(jié)、下氣行滯的作用。《本草疏證》言：“薤之為物，滑澤極矣。又復(fù)有辛溫之性，可驅(qū)內(nèi)著之風(fēng)寒，是其能歸于骨……胎息于金，發(fā)生于木，成長于火。是以其功用，能于金中宣發(fā)木火之氣?！庇捎谄淠馨l(fā)散內(nèi)著之風(fēng)寒及宣發(fā)郁火，對于本證寒熱錯(cuò)雜，久咳寒邪內(nèi)陷難去功效顯著。龍膽草，味苦，性寒，歸肝、膽經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉肝膽之火的作用，清代醫(yī)家王宮繡謂其“大苦大寒，大瀉肝膽火邪”。兩藥一溫一寒，可使寒熱之性不至太過，同時(shí)又有辛開苦降作用，能散寒熱夾雜之郁結(jié)，以助氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)。川厚樸、延胡索配伍成對，其中，川厚樸能利氣寬胸，寬腸下氣，同時(shí)又能降肺氣，順應(yīng)肺氣以降為順而止咳，順應(yīng)六腑降濁而緩解脘滿痞塞。現(xiàn)代藥理研究表明，厚樸主要成分厚樸酚有廣譜的抗菌活性[13]，具有一定的抗炎作用[14]；厚樸和姜厚樸乙酸乙酯提取物均能增強(qiáng)胃腸動力，改善胃腸功能[15]。延胡索，明代醫(yī)家陳嘉謨言其“專入太陰脾肺，又走肝經(jīng)”，既走血分，又走氣分，對久咳、干咳等氣機(jī)不暢，肝氣郁結(jié)的胸悶、脘滿者效果好。相關(guān)藥理研究[16]認(rèn)為，延胡索具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，能抑制機(jī)體在受到外源性刺激下的條件反射，對刺激性干咳有緩解作用。延胡索本與川楝子成對調(diào)肝，本研究以川厚樸代之，一則減輕苦寒之性，二則加強(qiáng)寬胸降肺氣之功，二藥合用，通調(diào)氣機(jī)，疏肝平肺，和中升清。白術(shù)、山藥補(bǔ)土而生金。《醫(yī)學(xué)心悟》中提到：“肺屬辛金，生于己土，久咳不已，必須補(bǔ)脾土以生肺金?！敝畏萎?dāng)先實(shí)脾，母實(shí)則子強(qiáng)。脾胃之氣正常則生化有源，對乏力、納差等癥狀有改善作用。杏仁，既有發(fā)散風(fēng)寒之能，又有降氣平喘之功，李東垣言其能“宣肺除郁開溺”；相關(guān)藥理研究證明杏仁有效成分苦杏仁苷有較好的鎮(zhèn)咳、祛痰、抗炎作用[17]。魚腥草性微寒，善除肺熱，對肺部痰熱治療效果好，臨床中對單純的咽性咳嗽也有良好效果；相關(guān)藥理研究認(rèn)為，魚腥草中的有效成分可通過調(diào)節(jié)一氧化氮和前列腺素水平、影響環(huán)氧化酶等起到抗炎效果[18]。全方寒溫并用，辛開苦降，意在開郁宣肺，疏肝清熱，對肝熱郁于肺、寒熱互結(jié)證型有顯著療效，同時(shí)亦適用于久咳且表寒不甚者。

成人肺炎支原體感染除見刺激性咳嗽外，常伴隨口苦、咽痛、乏力、納差等癥狀，給人們的生活帶來了不少困擾，但西醫(yī)尚無緩解癥狀的特效藥。而本研究結(jié)果顯示，薤膽湯在減輕患者臨床癥狀方面優(yōu)于對照組，尤其是明顯改善了患者的口苦咽痛、乏力、脘悶納差等癥狀，充分表明了中醫(yī)藥在緩解肺炎支原體感染的相關(guān)臨床癥狀方面明顯優(yōu)于西藥。此外，本研究還顯示，觀察組的肺炎支原體MP-IgM轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，但其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

對于成人肺炎支原體感染，目前西醫(yī)治療以抗生素為主。但是實(shí)際治療中，不一定每位患者都能達(dá)到抗生素的使用標(biāo)準(zhǔn)。而抗生素的濫用使抗生素的耐藥性問題在全球范圍內(nèi)逐漸凸顯[19]。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，中藥及其有效成分有一定的抗細(xì)菌耐藥性作用。凌琳等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)，魚腥草水提取物誘導(dǎo)后的肺炎支原體不易產(chǎn)生耐藥性。中醫(yī)認(rèn)為，大多數(shù)的抗生素為大苦大寒之品，而對于肺臟受邪，本欲宣肺散寒以御邪，現(xiàn)以大苦大寒之品治之，更易致邪毒深入，成為夙根而不得解。本研究針對呼吸道肺炎支原體感染而表現(xiàn)為肝火郁肺、寒熱錯(cuò)雜證的患者進(jìn)行辨證施治，采用薤膽湯治療，取得較好療效，故推測其對其他具有共同病機(jī)的久咳患者亦是良方。綜上所述，我們認(rèn)為，只有秉承古代醫(yī)家的治療理念，細(xì)細(xì)辨證，尋求病之根本，才能充分體現(xiàn)中醫(yī)藥治療的優(yōu)越性。

本研究由于受治療對象范圍限制，觀察對象均為成人，而肺炎支原體為兒童呼吸道感染的重要病原體之一[22]，相關(guān)臨床表現(xiàn)更加多變、復(fù)雜。兒童感染肺炎支原體目前首選為阿奇霉素代表的大環(huán)內(nèi)酯類[23]，是薤膽湯治療兒童肺炎支原體感染研究的一個(gè)變量，對兒童臨床效果如何，有待進(jìn)一步深入研究。