顏玲玲，李 捷，楊 雪，喬之軍，吳 煌，芮曉東

1溧陽市人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，2骨科，江蘇 溧陽 213300；3三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院（宜昌市第二人民醫(yī)院）骨外科，湖北 宜昌 443000

腦卒中是一種以腦組織缺血或出血性損傷癥狀和體征為主要表現(xiàn)的急性腦血管性疾病，位居中國(guó)疾病患者死亡原因的第一位［1］。骨折是腦卒中較常見的并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)約6%的腦卒中患者在腦卒中發(fā)病兩年內(nèi)會(huì)發(fā)生骨折［2］。腦卒中后骨折的發(fā)生可加重患者的肢體殘障程度并增加患者心理負(fù)擔(dān)［3］，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此降低腦卒中患者的骨折發(fā)生率對(duì)于維持患者的肢體功能和延長(zhǎng)生存期具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。其中骨質(zhì)疏松癥是骨折發(fā)生的直接和重要誘因，臨床中改善腦卒中患者的骨密度水平、抑制骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生是預(yù)防骨折發(fā)生的關(guān)鍵措施［4］。但是目前針對(duì)腦卒中患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥影響因素的臨床研究較少，不利于腦卒中患者骨折預(yù)防管理的開展。本研究采用回顧性隊(duì)列研究的方法，一方面研究腦卒中后患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的時(shí)間，另一方面探究影響腦卒中患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的影響因素，以為腦卒中患者的骨折預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

采用回顧性隊(duì)列研究方法，篩查2010年1月—2017年1月在溧陽市人民醫(yī)院康復(fù)科診斷為腦卒中的685例患者的病歷資料。通過查閱患者病歷資料和電話隨訪的方式，將其中符合標(biāo)準(zhǔn)的105 例患者納入本研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中患者符合《中國(guó)腦血管疾病分類2015》［5］中相關(guān)腦卒中（出血性/缺血性腦）的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②骨質(zhì)疏松癥符合《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)（第三稿·2014 版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，即腰椎或股骨任一部位的骨密度T 值≤-2.5；③腦卒中病程≤1個(gè)月，且發(fā)病時(shí)患者不伴有骨質(zhì)疏松癥或骨量減少；④隨訪時(shí)間≥5 年，每年至少在康復(fù)科住院部康復(fù)或門診復(fù)查1 次，每年至少進(jìn)行1 次骨密度篩查（本院或外院均可）；⑤年齡：到2022 年1 月為止，男性40～65 歲、女性40～55 歲，且未絕經(jīng)；⑥分析所需的年齡、康復(fù)次數(shù)/年、自主活動(dòng)能力等病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有先天佝僂病、強(qiáng)直性脊柱炎等骨代謝異常疾?。虎诎橛袗盒阅[瘤、感染等嚴(yán)重內(nèi)科疾病；③其他經(jīng)討論不宜納入的情況。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

采用回顧性隊(duì)列研究方法，篩查2010年1月—2017年1月在溧陽市人民醫(yī)院康復(fù)科診斷為腦卒中的685例患者的病歷資料。通過查閱病歷資料或者電話隨訪的方式，將其中符合標(biāo)準(zhǔn)的105 例患者納入本研究。通過電話隨訪獲得相關(guān)信息或查閱患者發(fā)生腦卒中后5 年的病歷，根據(jù)在5 年內(nèi)是否發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，分為骨質(zhì)疏松癥組46例和非骨質(zhì)疏松癥組59例。收集兩組患者的以下信息：①腦卒中發(fā)生時(shí)患者的性別、年齡、工作類型（體力/腦力工作者，工作時(shí)間≥10 年）和是否伴有吞咽障礙；②卒中后急性期或恢復(fù)期康復(fù)時(shí)應(yīng)用高壓氧治療情況（是/否）；③腦卒中后每年入院康復(fù)治療情況（平均次數(shù)/年），根據(jù)Holden 步行功能分級(jí)評(píng)價(jià)腦卒中恢復(fù)期后至隨訪5年內(nèi)下肢行走能力（共分為3個(gè)級(jí)別，Ⅰ級(jí)包括Holden 0～1級(jí)：不能行走、輪椅輔助或持續(xù)雙拐輔助；Ⅱ級(jí)包括Holden 2～3 級(jí)：拄拐輔助、指導(dǎo)行走等；Ⅲ級(jí)包括Holden 4～5級(jí)：可自主獨(dú)立行走），腦卒中后服用抗骨質(zhì)疏松癥藥物情況（服用/未服用，服用標(biāo)準(zhǔn)為腦卒中后規(guī)律且長(zhǎng)期服用、任何原因的間斷時(shí)間均＜1個(gè)月及次數(shù)＜1次，否則為未服用）。

針對(duì)骨質(zhì)疏松癥組：以骨質(zhì)疏松癥為陽性事件，記錄患者腦卒中后至發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的時(shí)間段（時(shí)間段=骨質(zhì)疏松癥發(fā)生時(shí)間-腦卒中發(fā)生時(shí)間，單位：月）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件中l(wèi)ogistic 回歸分析腦卒中發(fā)生5 年內(nèi)患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的影響因素；生存分析Kaplan-Meier法計(jì)算骨質(zhì)疏松癥組發(fā)生骨質(zhì)疏松的中位時(shí)間和95%可信區(qū)間；應(yīng)用多因素Cox回歸分析影響腦卒中患者腦卒中后發(fā)生骨質(zhì)疏松癥速度的因素。多因素Cox回歸分析和Logistic回歸分析具體數(shù)據(jù)處理包括：①年齡作為數(shù)值型變量直接納入方程；②性別（男/女）、工作類型（體力/腦力）、伴有吞咽障礙（是/否）、卒中后急性期或恢復(fù)期康復(fù)時(shí)應(yīng)用高壓氧治療情況（是/否）、腦卒中后服用抗骨質(zhì)疏松癥藥物（服用/未服用）則按照二分類變量納入數(shù)據(jù)；③腦卒中后每年入院康復(fù)治療情況（平均次數(shù)/年）：分為0 次、1～2 次和3 次及以上；根據(jù)Holden 步行功能評(píng)分評(píng)價(jià)腦卒中后下肢行走能力情況分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)，以Ⅰ級(jí)為啞變量（參考變量）進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

與非骨質(zhì)疏松癥組比較，骨質(zhì)疏松癥組年齡顯著較高（P＜0.001）；腦力勞動(dòng)者占比顯著增加（P＜0.001）。其余差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups（n）

2.2 Logistic 回歸分析腦卒中發(fā)生后5 年內(nèi)患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的影響因素

納入性別、年齡、工作類型、吞咽障礙、卒中后高壓氧治療、康復(fù)次數(shù)、步行功能和抗骨質(zhì)疏松治療8 個(gè)變量構(gòu)建logistic 回歸方程，發(fā)現(xiàn)性別（OR=8.145，95%CI：1.361～48.735，P=0.022）和年齡（OR=1.263，95%CI：1.135～1.406，P＜0.001）對(duì)腦卒中后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生具有影響（表2）。

表2 Logistic分析腦卒中發(fā)生后5年內(nèi)患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的影響因素Table 2 Logistic analysis of factors influencing the occurrence of osteoporosis for patients within 5 years after stroke

2.3 骨質(zhì)疏松癥組發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的中位時(shí)間

應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算骨質(zhì)疏松癥組發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的中位時(shí)間，發(fā)現(xiàn)在腦卒中后約2.2 年即有可能發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，而發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的中位時(shí)間為3.42年（95%CI：3.14～3.69年，圖1）。

圖1 Kaplan-Meier 法計(jì)算骨質(zhì)疏松癥組腦卒中后發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的中位時(shí)間Figure 1 The media time of osteoporosis occurrence for patients in the osteoporosis group after stroke with Kaplan-Meier analysis

2.4 影響腦卒中患者腦卒中后發(fā)生骨質(zhì)疏松癥速度的因素分析

納入性別、年齡、工作類型、吞咽障礙、卒中后高壓氧治療、康復(fù)次數(shù)、步行功能和抗骨質(zhì)疏松治療8個(gè)變量構(gòu)建Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡對(duì)卒中后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生時(shí)間具有影響（HR=1.162，95%CI：1.029～1.313，P=0.016）；相對(duì)于體力勞動(dòng)，腦力勞動(dòng)對(duì)卒中后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生時(shí)間具有影響（HR=4.256，95%CI：1.447～12.519，P=0.008）；相對(duì)于腦卒中后行高壓氧治療，未行高壓氧治療對(duì)卒中后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生時(shí)間具有影響（HR=4.418，95%CI：1.868～10.450，P=0.001）；相對(duì)于每年0 次康復(fù)治療，每年1～2次康復(fù)治療對(duì)卒中后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生時(shí)間具有影響（HR=14.002，95%CI：2.641～74.450，P=0.002）；相對(duì)于抗骨質(zhì)疏松癥治療，未行抗骨質(zhì)疏松癥治療對(duì)卒中后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生時(shí)間具有影 響（HR=2.306，95%CI：1.088～4.889，P=0.029）。其他變量對(duì)腦卒中后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生時(shí)間沒有影響（表3）。

表3 多因素Cox回歸分析影響患者腦卒中后發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的因素Table 3 Multivariate Cox regression analysis of the influencing factors of osteoporosis occurrence for patients after stroke

3 討論

腦卒中后70%～80%的患者因各種并發(fā)癥誘發(fā)的殘障而不能獨(dú)立生活，其中較常見的并發(fā)癥包括運(yùn)動(dòng)功能和感覺障礙、吞咽障礙、抑郁焦慮、認(rèn)知障礙等［7］。目前針對(duì)腦卒中的康復(fù)治療也主要以恢復(fù)肢體功能、預(yù)防壓瘡、墜積性肺炎等為主，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療相對(duì)不足。骨質(zhì)疏松癥是隨衰老發(fā)生的骨代謝類疾病，主要以全身骨密度降低為主要病理改變。大樣本調(diào)查數(shù)據(jù)顯示骨質(zhì)疏松癥及其誘發(fā)的骨痛和骨質(zhì)疏松性骨折是導(dǎo)致中老年人群生活質(zhì)量降低的最重要病因［8］。骨質(zhì)疏松癥男性的好發(fā)年齡為50～65 歲［9］，女性則與絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期雌激素分泌減少有關(guān)、年齡主要集中于45～60 歲［10］。因此，相較于男性、女性發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的年齡更小，隨著年齡的增大嚴(yán)重程度也加重［11-12］。通過logistic 回歸分析證明相較于康復(fù)次數(shù)、工作類型等其他因素，年齡和性別是影響腦卒中患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的重要因素。這與上述結(jié)論具有一致性。因此對(duì)于中老年腦卒中患者來說，在防治腦卒中并發(fā)癥的同時(shí)尤其要重視預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

吞咽障礙是伴隨腦卒中發(fā)生的常見并發(fā)癥，急性期的發(fā)生率高達(dá)70%以上，在恢復(fù)期約為50%［13］。吞咽障礙可導(dǎo)致腦卒中患者發(fā)生體重降低、肌肉無力、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥。卞庚等［14］的研究發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致腰椎、股骨等部位的骨密度顯著降低。維生素D 又稱為抗佝僂病維生素，屬于人體必需的微量元素，與骨的形成和代謝密切相關(guān)。維生素D根據(jù)來源不同主要分為維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇），其中維生素D2 主要由食物供給、量較少，因此，人體中的維生素D 主要來源于皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射而發(fā)生光分解轉(zhuǎn)化成的維生素D3［15］。基于上述認(rèn)識(shí)，我們認(rèn)為相較于吞咽障礙，光照對(duì)腦卒中患者是否發(fā)生骨質(zhì)疏松癥可能更有影響。由于無法獲得患者的光照時(shí)間，我們只能轉(zhuǎn)而研究患者的步行功能，希望以患者有意識(shí)的室外日光照射下自由活動(dòng)能力差異代替光照時(shí)間進(jìn)行分析。但是經(jīng)過Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析后發(fā)現(xiàn)，步行功能（代表日光照射）和吞咽障礙（代表營(yíng)養(yǎng)不良）均不能影響腦卒中患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的速度?？赡芘c樣本量較少及上述因素被矯正有關(guān)。部分出人意料的結(jié)果在于，與每年康復(fù)0次相比、每年康復(fù)1～2 次可能是骨質(zhì)疏松癥加速發(fā)生的因素；而每年0 次和3 次康復(fù)之間無差別。大樣本隨訪調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶誘發(fā)的肢體殘障是腦卒中患者5 年內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的最重要危險(xiǎn)因素，與高質(zhì)量和多次的康復(fù)治療相關(guān)性并不顯著［16］。另外，由于腦卒中康復(fù)的長(zhǎng)期性、醫(yī)療資源和經(jīng)濟(jì)條件等的限制，80%～90%的腦卒中患者在渡過急性期后選擇回歸家庭或社區(qū)，頻繁的醫(yī)院康復(fù)往往是腦卒中患者恢復(fù)不良和肢體功能障礙的表現(xiàn)［17］。因此，我們認(rèn)為康復(fù)次數(shù)較多的獲益并不能抵消原發(fā)病灶對(duì)機(jī)體造成的損害。而每年3次與0次康復(fù)無差異，可能與3次康復(fù)患者例數(shù)有關(guān)，較低的樣本數(shù)降低了檢驗(yàn)效能。

令人驚訝的地方在于，研究發(fā)現(xiàn)相較于腦力勞動(dòng)，體力勞動(dòng)可能是腦卒中骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的保護(hù)因素。體力勞動(dòng)，即以運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)為主要運(yùn)動(dòng)器官的活動(dòng)。一項(xiàng)針對(duì)骨質(zhì)疏松癥女性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)［18］，從事體力活動(dòng)較多的女性，絕經(jīng)后骨密度水平顯著高于從事腦力活動(dòng)的女性，認(rèn)為主要與骨骼肌壓力、拉伸等機(jī)械活動(dòng)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化、成熟，導(dǎo)致骨形成增加有關(guān)。Karlamangla 等［19］的研究認(rèn)為骨質(zhì)疏松時(shí)骨密度的降低速度和程度與中年時(shí)期骨骼所能達(dá)到的“巔峰”骨密度有關(guān)，“巔峰”骨密度越高，骨密度的流失速度就越小，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度越低。因此，體力勞動(dòng)者較高的“巔峰”骨密度可能一定程度抵消了腦卒中時(shí)肢體廢用性肌萎縮和吞咽障礙等促骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的病變力。根據(jù)神經(jīng)可塑性理論和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在腦卒中急性期和恢復(fù)期階段，病變部位、臨近腦區(qū)及對(duì)側(cè)大腦對(duì)應(yīng)區(qū)域的神經(jīng)元即可發(fā)生自發(fā)性重組和可塑性變化［20］。該期應(yīng)用高壓氧治療可以促進(jìn)損傷性中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)恢復(fù)和改善神經(jīng)功能，療效確切［21］。Dylla等［22］比較卒中發(fā)生后行高壓氧治療和未行高壓氧治療的腦卒中患者預(yù)后，發(fā)現(xiàn)高壓氧治療可以明顯降低患者的中樞血供、吞咽障礙和肢體殘障發(fā)生率及嚴(yán)重程度。此外，研究發(fā)現(xiàn)抗骨質(zhì)疏松癥治療可以有效延緩腦卒中患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的時(shí)間。一項(xiàng)包括646 例不伴癡呆的腦卒中患者的隊(duì)列研究［23］，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥可能是腦卒中患者大腦白質(zhì)變性和血管微栓塞發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大腦白質(zhì)變性和血管微栓塞則可能誘發(fā)腦卒中再發(fā)；其中骨質(zhì)疏松時(shí)破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，誘發(fā)血鈣水平升高，導(dǎo)致動(dòng)脈血管中膜鈣化、增厚等病理改變又是其誘發(fā)腦卒中再發(fā)的病理基礎(chǔ)［24］；因此建議腦卒中患者在口服阿司匹林的同時(shí)應(yīng)該加用抗骨質(zhì)疏松藥物。這與我們的發(fā)現(xiàn)不謀而合。

腦卒中后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的確切時(shí)間尚無定論。動(dòng)物研究認(rèn)為肢體廢用、肌萎縮20 d 的小鼠即可發(fā)生相應(yīng)部位骨密度顯著降低［25］。除外肢體廢用，腦卒中患者尚包括吞咽障礙等誘發(fā)骨量丟失的并發(fā)癥。因此，我們發(fā)現(xiàn)腦卒中患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的中位時(shí)間是3.42 年，這一結(jié)論可能并不準(zhǔn)確。但是從指導(dǎo)腦卒中患者抗骨質(zhì)疏松癥治療和引起臨床醫(yī)師關(guān)注腦卒中患者一定時(shí)期可能并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的角度來看，仍然具有一定的指導(dǎo)意義。

綜上所述，對(duì)于腦卒中患者來說，女性和高齡是腦卒中患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而低齡、體力工作、高壓氧治療和抗骨質(zhì)疏松癥治療有利于減緩骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生速度。