侍 齊，楊 魏，周海峰，劉 圣，施海彬，周衛(wèi)忠

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入放射科，江蘇 南京 210029

約67%肝硬化門靜脈高壓患者可發(fā)生脾腫大、脾功能亢進(jìn)［1］，通常伴有血細(xì)胞減少［2］，肝硬化門靜脈高壓可導(dǎo)致出血、貧血和繼發(fā)感染等并發(fā)癥。脾臟體積與門靜脈壓力的高低直接相關(guān)［3］。經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）建立門體分流道，可有效降低門靜脈壓力，改善脾腫大進(jìn)而影響血細(xì)胞的變化。目前關(guān)于脾腫大的評(píng)估方法大多采用超聲或CT測量脾臟長徑［4］，測量誤差較大［5］，本研究擬采用CT 三維重建精確測量脾臟體積。對(duì)于TIPS 術(shù)后血細(xì)胞與脾臟體積的相關(guān)性和血細(xì)胞在術(shù)后的持續(xù)動(dòng)態(tài)變化情況，目前文獻(xiàn)報(bào)道較少。因此，本研究旨在通過基于CT 脾臟體積的客觀測量以及對(duì)血細(xì)胞的規(guī)律隨訪，評(píng)估肝硬化門靜脈高壓患者行TIPS術(shù)對(duì)脾臟體積和血細(xì)胞的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧性收集2015 年5 月—2020 年12 月在本中心行TIPS 的230 例肝硬化合并門靜脈高壓患者的臨床資料。依據(jù)術(shù)前病史、臨床癥狀和體征（如出血、腹水等門靜脈高壓癥狀）、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)（CT 增強(qiáng)）篩查，確定是否符合TIPS 治療適應(yīng)證。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲的肝硬化患者，成功行TIPS；②TIPS手術(shù)前后有完整的1年及以上實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①脾切除術(shù)后；②脾靜脈因血栓未完全再通；③肝癌及血液系統(tǒng)疾病；④嚴(yán)重的心、肺、腎等臟器功能不全。總計(jì)有120例患者納入該研究（圖1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

圖1 納排流程圖Figure 1 Flow chart of inclusion and exclusion

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法

TIPS 手術(shù)由擁有10 年以上介入手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)師完成。采用Seldinger 法穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈，擴(kuò)張成功后，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下置管于肝靜脈。經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，導(dǎo)絲引導(dǎo)至腸系膜上動(dòng)脈行正側(cè)位間接門靜脈造影。后從右側(cè)頸內(nèi)靜脈入路引入穿刺針，透視下從肝靜脈經(jīng)肝實(shí)質(zhì)穿刺門靜脈左支或者右支，成功后送入導(dǎo)管進(jìn)入門靜脈主干測壓造影，顯示門靜脈血流情況及曲張靜脈情況，靜脈曲張明顯者行彈簧圈和/或組織膠栓塞。后交換硬導(dǎo)絲，球囊擴(kuò)張后，引入支架建立分流通道。造影復(fù)查支架位置及分流情況，復(fù)測門靜脈壓力。后拔出導(dǎo)絲導(dǎo)管，穿刺點(diǎn)加壓包扎固定。

1.2.2 觀察指標(biāo)

通過病歷系統(tǒng)IIH 及PACS 系統(tǒng)獲取患者所有數(shù)據(jù)資料?；€資料選取為術(shù)前1周內(nèi)相關(guān)檢查結(jié)果，包括年齡、性別、病因、TIPS適應(yīng)證、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)資料等。隨訪時(shí)間為術(shù)后1、3、6、12 個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)數(shù)據(jù)，主要為血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等血細(xì)胞檢驗(yàn)結(jié)果和上腹部增強(qiáng)CT數(shù)據(jù)。

1.2.3 脾臟體積的測量方法

通過CT 掃描儀檢查患者，在PACS 系統(tǒng)上獲取1.25 mm 薄層動(dòng)態(tài)圖像，Mango 軟件改變格式為nii.gz，后使用3D-Slicer（Version 5.0.2）導(dǎo)入薄層動(dòng)態(tài)影像，依次點(diǎn)擊Modules、Segment Editor、Nvidia AIAA、Model segmentation-ct-spleen、Boundary、Start逐層勾畫修飾后依次點(diǎn)擊Models、Information，測量出脾臟體積（圖2）。

圖2 脾臟體積重建圖Figure 2 The reconstructed image of splenic volume

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均使用Graph Pad Prism 和SPSS 26.0軟件。分類變量表示為例數(shù)（百分比）［n（%）］。使用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)對(duì)度量變量進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。正態(tài)分布變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差（），偏態(tài)變量表示為中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］。在適用的情況下，采用Friedman檢驗(yàn)來評(píng)估脾臟體積和血細(xì)胞隨時(shí)間的變化，計(jì)算Spearman秩相關(guān)系數(shù)評(píng)估兩個(gè)變量之間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本資料

本研究患者平均年齡（59±12）歲，男70 例（58%）。手術(shù)適應(yīng)證中因消化道出血行TIPS 治療105 例（88%），難治性腹水患者25 例（21%）。肝硬化病因中病毒性肝炎患者51例（42%）。Child-Pugh評(píng)分A 級(jí)22 例（18%），B 級(jí)77 例（64%），C 級(jí)21 例（18%）。中位終末期肝病模型（MELD）評(píng)分為12（9，14）分，低危、中危、高危各占79%、14%、7%。術(shù)前門靜脈壓力梯度（38.5 ± 6.9）mmHg，術(shù)后降至（26.3±6.7）mmHg（P＜0.001，表1）。

表1 患者基線資料Table 1 Baseline data of patients

2.2 TIPS對(duì)脾臟體積和血細(xì)胞的影響

在術(shù)后1、3、6、12個(gè)月的隨訪過程中，脾臟體積均呈進(jìn)行性縮?。é?=363.073，P＜0.001），血小板、血紅蛋白計(jì)數(shù)均呈進(jìn)行性增加（χ2=315.187，P＜0.001；χ2=349.866，P＜0.001），白細(xì)胞計(jì)數(shù)總體呈進(jìn)行性上升趨勢（χ2=224.087，P＜0.001），但術(shù)后1 個(gè)月與術(shù)前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.075，P=0.713，圖3）。此外，血小板的增加率與脾臟體積的縮小率具有顯著相關(guān)性（r1=0.253，P=0.005；r2=0.218，P=0.017；r3=0.269，P=0.003；r4=0.320，P＜0.001，圖4。r1、r2、r3、r4分別表示術(shù)后1、3、6、12 個(gè)月各觀察指標(biāo)的相關(guān)性系數(shù)）；血紅蛋白增加率與脾臟體積縮小率無關(guān)（r1=0.045，P=0.624；r2=0.033，P=0.723；r3=0.028，P=0.762；r4=0.025，P=0.786；白細(xì)胞的增加率與脾臟體積的縮小率無關(guān)（r1=0.100，P=0.279；r2=0.070，P=0.445；r3=0.136，P=0.138；r4=0.170，P=0.063）。血細(xì)胞和脾臟體積在術(shù)后第1 個(gè)月的變化最快，隨著隨訪時(shí)間延長，變化速度趨緩，術(shù)后12 個(gè)月后，甚至可能出現(xiàn)平臺(tái)期（圖5）。

圖3 患者TIPS術(shù)前和術(shù)后脾臟體積及血細(xì)胞變化情況Figure 3 The splenic volume and blood corpuscle of patients before and after TIPS

圖4 血小板增加率和脾臟體積縮小率之間的相關(guān)性Figure 4 The correlation between the rate of increase in platelet and the rate of decrease in splenic volume

圖5 患者行TIPS術(shù)后脾臟體積和血細(xì)胞變化趨勢Figure 5 The tendency of splenic volume and blood corpuscle in patients after TIPS

3 討論

本研究首次評(píng)估三系血細(xì)胞與脾臟體積的相關(guān)性。脾臟體積測量采用特殊軟件3-D-Slicer 半自動(dòng)化測量體積，較既往的超聲和CT 下測量脾臟長徑［4］，測量值更加精確客觀。此外，本研究中心對(duì)血細(xì)胞和脾臟體積的數(shù)據(jù)，均采用規(guī)律的時(shí)間點(diǎn)收集（術(shù)前和術(shù)后1、3、6、12 個(gè)月），相比術(shù)前和術(shù)后1～2 個(gè)月、6～12個(gè)月的收集方法［5］來說，更加動(dòng)態(tài)直觀。

肝硬化血小板減少癥是慢性肝病患者常見并發(fā)癥，發(fā)生率為15%～70%，失代償期肝病較代償期肝病患病率高［6］。慢性肝炎引起的造血生長因子TPO 水平或者活性降低、脾功能亢進(jìn)所致脾臟隔離作用、機(jī)體感染引起的巨噬細(xì)胞吞噬作用、化學(xué)治療免疫治療等引起的骨髓抑制作用都能引起血小板減少［7-9］。目前，TIPS能否改善血小板減少尚存爭論，一些研究顯示肝硬化患者行TIPS對(duì)血小板減少癥改善無影響［10，11］，而在其他研究卻發(fā)現(xiàn)TIPS 顯著改善血小板減少癥［5，12-14］。本研究中，隨訪至術(shù)后1、3、6、12 個(gè)月的血小板計(jì)數(shù)均明顯增加。原因可能是TIPS 術(shù)后門靜脈壓力降低，門靜脈血流重新分布，導(dǎo)致肝功能部分恢復(fù)［15-16］。另外，血小板術(shù)后1 個(gè)月增加速度最快，約為22.37%，而后期增加速度減緩，甚至可能達(dá)到平臺(tái)期，這可能與門靜脈壓力下降后，脾靜脈壓力下降，脾隔離淤積的血液釋放入血有關(guān)。最近Liu 等［5］證實(shí)血小板增加率與TIPS術(shù)后1～2 個(gè)月脾臟縮小率相關(guān)。除此之外，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后各（1、3、6、12 個(gè)月）血小板的變化與脾臟體積的變化同時(shí)進(jìn)行。Bucsics 等［12］在其研究中高度懷疑門靜脈高壓和相關(guān)脾腫大是引起血小板減少的主要驅(qū)動(dòng)因子，本研究也進(jìn)一步證實(shí)門靜脈壓力降低引起脾臟體積的縮小與血小板的改善密不可分。

貧血同樣是慢性肝病的常見并發(fā)癥，急慢性胃腸道出血，繼發(fā)于門靜脈高壓的脾功能亢進(jìn)、門脈高壓性胃腸病以及病毒性肝炎的治療均是引發(fā)因素。本研究隨訪結(jié)果證明肝硬化患者TIPS 術(shù)后食欲改善明顯，血紅蛋白顯著增加。此外多項(xiàng)研究表明TIPS術(shù)后患者體重及BMI增加［17］，而血紅蛋白反映了患者的健康狀況，是患者營養(yǎng)代謝的客觀指標(biāo)。TIPS緩解門靜脈高壓，從而降低食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)、改善脾功能亢進(jìn)及促進(jìn)患者營養(yǎng)代謝狀況的好轉(zhuǎn)，進(jìn)而引起血紅蛋白的升高。

肝硬化門靜脈高壓所致的脾大、脾功能亢進(jìn)易引起外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，引起免疫功能低下和免疫失衡，其范圍越廣，預(yù)后越差，甚至可能危及患者生命［18］。研究發(fā)現(xiàn)與肝硬化門靜脈高壓相關(guān)的脾功能亢進(jìn)患者在術(shù)前明顯受到免疫抑制，其術(shù)前總淋巴細(xì)胞及其亞組和自然殺傷細(xì)胞（NK）計(jì)數(shù)均顯著低于健康對(duì)照組［19］。肝病可促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡，還可引起營養(yǎng)不良，造成淋巴細(xì)胞合成減少［20］。因此，肝硬化門靜脈高壓患者在行TIPS術(shù)后，門靜脈壓力降低，脾大、脾功能亢進(jìn)好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加約45%。受損和紊亂的免疫功能恢復(fù)正常，進(jìn)一步減少了血細(xì)胞自身抗體對(duì)血細(xì)胞的破壞，改善了白細(xì)胞水平。

綜上所述，TIPS 術(shù)后脾臟體積逐漸縮小，血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸增加且在術(shù)后1個(gè)月變化率最明顯；但隨著時(shí)間延長，變化率逐漸減緩，甚至可能出現(xiàn)平臺(tái)期。TIPS術(shù)后血小板增加率與脾臟體積縮小率明顯相關(guān)。對(duì)于肝硬化門靜脈高壓全血細(xì)胞減少患者，TIPS不失為一種良好的治療措施。