王海靜 蒲榮鳳 王嘉慧 李楠白俊陳梅**

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046;3.咸陽市渭城區(qū)渭城衛(wèi)生院，陜西 咸陽 712000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育齡期女性最常見的生殖內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，其引起的持續(xù)無排卵或稀發(fā)排卵在育齡期女性不孕的病因中占主要地位[1-2]，對(duì)育齡期女性的生理健康、家庭幸福構(gòu)成了極大的威脅[3]。西醫(yī)治療PCOS不孕癥所采用的促排卵治療導(dǎo)致高排低孕、妊娠丟失、卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrom，OHSS)、未破裂卵泡黃素化綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。研究[4-8]顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS不孕癥在充分發(fā)揮西藥促排卵作用的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)辨證論治采用補(bǔ)腎調(diào)周、補(bǔ)腎活血、補(bǔ)腎疏肝、健脾化痰等法整體調(diào)理PCOS不孕患者臟腑功能，對(duì)提高患者的排卵率及妊娠率優(yōu)于單用西藥組。本研究回顧性評(píng)價(jià)了陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心采用來曲唑(letrozole，LE)或LE+中藥復(fù)方促排治療PCOS不孕癥患者的促排周期數(shù)據(jù)，回顧性評(píng)價(jià)西醫(yī)促排卵聯(lián)合中藥復(fù)方治療PCOS不孕癥的有效性與安全性，為PCOS不孕癥的中醫(yī)藥治療提供臨床數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1排卵障礙性不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《不育夫婦標(biāo)準(zhǔn)檢查與診斷手冊(cè)》[9]：①育齡夫婦有正常性生活且未采取任何避孕措施，超過1年未孕；35歲以上婦女未避孕達(dá)6個(gè)月或6個(gè)月經(jīng)周期未受孕。②B超連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測3個(gè)月經(jīng)周期或以上無優(yōu)勢卵泡(卵泡≥14 mm)或有成熟卵泡生長但無排卵后征象。③黃體期血孕酮檢測值<5 nmol·L-1。同時(shí)滿足以上3項(xiàng)可確定排卵障礙性不孕癥的診斷。

1.1.2PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2018年版《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[10]：①月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血；②具備高雄激素征象如多毛、痤瘡(或)高雄激素血癥；③B超提示卵巢多囊樣改變：卵巢體積正常或增大，體積≥10 mL，或卵巢同一切面探及直徑為2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)。在符合①所述診斷必備臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，滿足上述②③項(xiàng)中的一項(xiàng)可診斷為疑似PCOS。④在診斷為疑似PCOS的基礎(chǔ)上，除外可引起雄激素水平升高的其他疾病，可確定PCOS的診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在21～35歲的已婚婦女；③1年內(nèi)相應(yīng)輔助檢查示至少一側(cè)輸卵管通暢；④男方精液常規(guī)正常；⑤促排方案為LE/LE+促性腺激素(gonadotropins，Gn)聯(lián)合中藥復(fù)方或單用LE/LE+Gn治療者；⑥診療資料齊全且至少治療觀察一個(gè)完整月經(jīng)周期者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因?qū)е碌呐cPCOS臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象相似的疾??；②合并先天性生殖道缺陷、畸形或免疫因素所致不孕者；③合并心血管、肝、腎以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，惡性腫瘤等慢性內(nèi)科疾病，精神疾病的患者；③近期采用同類藥物或聯(lián)合中成藥、艾灸、耳穴貼壓等其他治療致療程、療效難以判斷者。

1.4臨床資料 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集2017年9月1日—2019年5月31日在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診符合條件的患者80例，共252個(gè)治療周期。對(duì)照組104個(gè)周期，其中46個(gè)周期行LE促排，58個(gè)周期行LE+Gn聯(lián)合治療，聯(lián)合用藥組148個(gè)周期，其中62個(gè)周期行LE+中藥治療，86個(gè)周期行LE+Gn+中藥治療。兩組患者治療前年齡、BMI、不孕年限、不孕類型比較無明顯差異(P>0.05)，故兩組患者基線水平相當(dāng)，有可比性(結(jié)果見表1)。

表1 一般臨床資料比較

1.5治療方法

1.5.1基礎(chǔ)治療 對(duì)于不孕癥診斷為PCOS排卵障礙的患者，參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[11]給予相應(yīng)的基礎(chǔ)治療：調(diào)整生活方式和減輕體重的基礎(chǔ)上，若有以下情況則采取相應(yīng)措施干預(yù)后再行藥物誘發(fā)排卵：①伴有高雄激素患者，若檢測LH激素水平在10～20 IU·L-1范圍內(nèi)，直接使用藥物促排卵；若LH高于基礎(chǔ)水平兩倍者(>10～20 IU·L-1)，指導(dǎo)口服達(dá)英-35，使LH水平下降至基礎(chǔ)水平的兩倍范圍內(nèi)；②伴血糖代謝異常、高胰島素血癥或胰島素抵抗的患者予二甲雙胍口服治療，使血糖、胰島素水平維持正常水平；③伴有以上兩種診斷者，如上①+②聯(lián)合治療。

1.5.2促排卵治療 促排卵藥物的使用參照《促排卵藥物使用規(guī)范(2016)》[12-13]。對(duì)照組：①LE+HCG：月經(jīng)周期第2～5天開始口服LE，批準(zhǔn)文號(hào)：H19991001，江蘇恒瑞醫(yī)藥)，劑量2.5 mg·d-1或5 mg·d-1，連服5天，B超監(jiān)測卵泡成熟時(shí)肌注注射用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)(批準(zhǔn)文號(hào)：H20033377，麗珠集團(tuán))，劑量5000～10000 U誘發(fā)排卵，指導(dǎo)患者同房時(shí)間。②LE+Gn+HCG：月經(jīng)周期第2～5天開始口服LE，劑量同前，同時(shí)每日或隔日肌注人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)(樂寶得，批準(zhǔn)文號(hào):H20052130，麗珠集團(tuán))，劑量37.5～75 U,根據(jù)卵泡發(fā)育情況靈活調(diào)整用藥劑量。卵泡成熟時(shí)肌注HCG，劑量5000～10000 U用以誘發(fā)排卵，指導(dǎo)患者同房時(shí)間。

肌注HCG 48小時(shí)后監(jiān)測到排卵征象，口服地屈孕酮(達(dá)芙通，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130110，Abbott Biologicals B.V.)單量10 mg，2次·d-1，或黃體酮膠囊(益瑪欣，批準(zhǔn)文號(hào)：H20041902，浙江仙琚制藥)，單量100 mg，2次·d-1，連服14天，支持黃體功能。排卵第14天監(jiān)測血HCG，若檢測結(jié)果為陽性，于排卵后第35天經(jīng)陰道超聲探及宮腔內(nèi)孕囊及原始心管搏動(dòng)提示臨床妊娠。若血HCG檢測結(jié)果為陰性，則待月經(jīng)來潮后開始下一個(gè)治療周期。

聯(lián)合用藥組：在對(duì)照組的用藥基礎(chǔ)上，使用促排藥物時(shí)即開始中醫(yī)復(fù)方滋腎養(yǎng)血湯，組方為熟地、山萸肉、山藥、赤芍、川芎、當(dāng)歸、枸杞子、菟絲子、雞血藤、石楠葉、香附、砂仁。以此為基礎(chǔ)方，隨月經(jīng)周期調(diào)整用藥，卵泡期用滋腎養(yǎng)血育泡湯，經(jīng)間期用滋腎養(yǎng)血促排湯，排卵后用滋腎養(yǎng)血促黃湯，由醫(yī)院制劑室統(tǒng)一熬制，每日1劑，早晚各1次分服，至診斷為臨床妊娠或月經(jīng)來潮。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1主要觀察指標(biāo) 周期排卵率(周期排卵率(%)=有排卵周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%)、周期取消率(周期取消率(%)=未排卵周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%)、周期妊娠率(周期妊娠率(%)=血β-HCG陽性周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%，包含生化妊娠數(shù)、異位妊娠數(shù)和臨床妊娠數(shù))。

1.6.2次要觀察指標(biāo) Gn總用量及使用天數(shù)、排卵日時(shí)間、排卵日子宮內(nèi)膜厚度、周期生化妊娠率、異位妊娠率、OHSS和LUFS發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組患者周期排卵率、周期取消率、周期妊娠率比較 兩組患者的周期排卵率、周期取消率、周期妊娠率結(jié)果見表2，對(duì)照組共觀察104個(gè)月經(jīng)周期，排卵周期為80個(gè)(76.92%)，取消周期24個(gè)(23.08%)，妊娠周期16個(gè)(17.31%)，含生化妊娠1周期，異位妊娠1周期。聯(lián)合用藥組共觀察148個(gè)月經(jīng)周期，其中排卵周期為129個(gè)(87.16%)，取消周期19個(gè)(12.83%)，妊娠周期42個(gè)(28.38%)，無生化妊娠和異位妊娠發(fā)生。聯(lián)合用藥組的周期排卵率、妊娠率高于對(duì)照組，周期取消率低于對(duì)照組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表2 周期排卵率、周期取消率、周期妊娠率比較

2.2HCG日時(shí)間、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、Gn使用天數(shù)、Gn使用量比較 如表3所示，兩組治療后HCG日時(shí)間比較P>0.05,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合用藥組治療后HCG日子宮內(nèi)膜厚度相比于對(duì)照組明顯增厚(P<0.01)，兩組Gn總用量、Gn總應(yīng)用天數(shù)比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 HCG日時(shí)間、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、Gn使用天數(shù)、Gn使用量比較

2.3促排卵并發(fā)癥LUFS、OHSS周期數(shù)、不良妊娠結(jié)局比較 如表4所示，出現(xiàn)LUFS的周期數(shù)對(duì)照組為14個(gè)(13.46%)，聯(lián)合用藥組9個(gè)(6.08%)，組間比較差異明顯(P<0.05)。發(fā)生輕度OHSS周期數(shù)對(duì)照組為1個(gè)(0.96%)，聯(lián)合用藥組沒有發(fā)生OHSS，差異無顯著性(P>0.05)。觀察周期中對(duì)照組出現(xiàn)生化妊娠和異位妊娠周期數(shù)各1個(gè)(0.96%)，聯(lián)合用藥組未出現(xiàn)生化妊娠和異位妊娠，組間比較差異不顯著(P>0.05)。

表4 LUFS、OHSS、生化妊娠、異位妊娠發(fā)生率比較

3 討論

PCOS引起的持續(xù)性無排卵或稀發(fā)排卵是導(dǎo)致育齡期女性不孕的重要原因，在我國由排卵障礙引起的不孕癥在總不孕癥人群中的占比為25%～30%[14]，而在引起排卵障礙性不孕癥的眾多因素中，PCOS占比達(dá)50%～70%[15]，提高PCOS不孕癥患者的妊娠率是生殖醫(yī)學(xué)界的重要課題。PCOS不孕癥的病理機(jī)制主要?dú)w之于下丘腦-垂體-卵巢軸對(duì)生殖內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)功能失調(diào)，性激素水平紊亂，導(dǎo)致卵泡募集受阻、發(fā)育不良、成熟受抑制及排卵障礙，或卵泡發(fā)育與子宮內(nèi)膜周期變化不同步，子宮內(nèi)膜不能為受精卵提供適宜的著床環(huán)境。目前西醫(yī)應(yīng)用人工周期調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，藥物促排卵或聯(lián)合外源性促性腺激素制劑等手段促進(jìn)卵泡募集、發(fā)育、成熟和排卵。但高排低孕的瓶頸長期未能突破，且增加了黃體功能不全、多胎妊娠、子宮內(nèi)膜生長被抑制、OHSS等不良作用的風(fēng)險(xiǎn)[16]，故目前在傳統(tǒng)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)辨證論治成為臨床治療新趨勢。

中醫(yī)典籍無“多囊卵巢綜合征”或“排卵障礙性不孕癥”相關(guān)病名的記載，根據(jù)其臨床癥狀歸屬為“崩漏”“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“不孕”等病癥范疇。病因病機(jī)多責(zé)之于腎虛、肝郁、血瘀、痰濕，與肝、脾、腎密切相關(guān)[16-17]。中醫(yī)認(rèn)為月經(jīng)、胎孕有賴于腎-天癸-沖任-胞宮軸的正常調(diào)節(jié)[18]。柴嵩巖教授所提出的“腎之四最”學(xué)術(shù)思想[19]，闡述了腎在人體生長發(fā)育與生殖中處于關(guān)鍵地位。腎藏精主生殖，腎陰虧虛則生殖之精化生乏源，卵泡不能按時(shí)發(fā)育成熟；腎陽虛，命門之火衰微，則導(dǎo)致沖任虛寒，胞宮胞脈失于溫煦難以成孕；腎氣虛，則無力鼓動(dòng)卵子生長排出，且腎氣虛又可導(dǎo)致津液內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，沖任胞脈壅阻不暢，故卵子不能順利排出，故腎虛是PCOS不孕癥的根本病機(jī)。脾主運(yùn)化，脾虛水液不化，則濕聚成痰阻滯沖任胞脈可導(dǎo)致PCOS的發(fā)生，且脾為后天之本可滋養(yǎng)先天之精，若脾虛氣血生化乏源則生殖之精不得充養(yǎng)。肝氣條達(dá)，疏泄有度，胞脈通利，是卵子順利排出的重要條件。肝脾腎三臟相互為用協(xié)調(diào)共濟(jì)，生殖功能才能正常發(fā)揮。

中藥復(fù)方滋腎養(yǎng)血湯系醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心長期臨床總結(jié)的協(xié)定方，以四物湯補(bǔ)血養(yǎng)血為基礎(chǔ)，加之健脾、補(bǔ)腎、疏肝、行氣之藥，以達(dá)到益氣養(yǎng)血活血、補(bǔ)腎填精的作用。研究表明[20]，采用益氣養(yǎng)血活血、補(bǔ)腎填精為主，佐以溫補(bǔ)腎陽、理氣之劑，可明顯改善子宮內(nèi)膜厚度，增加子宮血流量，并促進(jìn)子宮內(nèi)膜相關(guān)生物活性因子的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜容受性。方中熟地、山萸肉、枸杞子補(bǔ)腎益精養(yǎng)血；菟絲子溫腎補(bǔ)陽，陽生陰長，陰中有陽，源源不竭；張錫純謂之補(bǔ)益之功能生肌肉，方中當(dāng)歸、赤芍、雞血藤滋陰養(yǎng)血活血，能增加內(nèi)膜生長的速度；石楠葉養(yǎng)腎氣、補(bǔ)陰衰。有學(xué)者研究[21]，石楠葉為女子起陰之良藥，能夠喚起性興奮，對(duì)治療女性性冷淡有良好的效果。川芎為血中之氣藥，上行頭目、下行血海、中開郁結(jié)、旁通絡(luò)脈，與當(dāng)歸相伍則暢達(dá)血脈之力益彰，靜中有動(dòng)；香附之氣平而不寒，香而能竄，為疏肝理氣、調(diào)經(jīng)止痛之良藥。同時(shí)加之山藥、砂仁健脾益氣開胃，補(bǔ)而不滯。全方共12味藥配伍滋腎陰、養(yǎng)精血，補(bǔ)腎陽溫而不燥，兼調(diào)肝腎脾三臟，動(dòng)靜結(jié)合，補(bǔ)而不滯，以達(dá)到促進(jìn)卵子生長發(fā)育成熟、改善子宮內(nèi)膜血流、增加內(nèi)膜厚度的作用。同時(shí)結(jié)合月經(jīng)周期而使用滋腎養(yǎng)血育泡湯、滋腎養(yǎng)血促排湯、滋腎養(yǎng)血促黃湯。經(jīng)后期經(jīng)血下泄，胞宮胞脈相對(duì)空虛，以陰長為主，“陰”涵蓋了精、血、津、液等物質(zhì)，并不單單指腎陰。《道德經(jīng)》[22]云：“高者抑之，下者舉之，有余折之，不足補(bǔ)之?！别B(yǎng)陰而助“陰長”。此期滋腎養(yǎng)血湯基礎(chǔ)上常酌加紫河車、阿膠、黃精、女貞子、旱蓮草、何首烏、炙龜甲、炙鱉甲等血肉有情之品滋補(bǔ)精血，滋養(yǎng)胞宮脈絡(luò)、充盈血海，促使卵子發(fā)育成熟、子宮內(nèi)膜生長，為重陰轉(zhuǎn)陽奠定物質(zhì)基礎(chǔ)，為孕育做好準(zhǔn)備。經(jīng)間期則“重陰轉(zhuǎn)陽”，陰精化氣，氣屬陽，氤氳之候，陰陽互相轉(zhuǎn)化，陽氣蒸騰，鼓動(dòng)卵子排出。無陰則陽無以化，因此此期應(yīng)當(dāng)滋補(bǔ)陰精之品以助陰陽轉(zhuǎn)化。“女子以肝為先天”“滋腎必疏肝”，同時(shí)加以疏泄、理氣、活血等藥物鼓動(dòng)卵子排出，為種子育胎提供良好的基礎(chǔ)。在滋腎養(yǎng)血湯的基礎(chǔ)上酌加肉蓯蓉、肉桂、柴胡、急性子、皂刺、澤蘭、路路通等溫補(bǔ)腎陽、疏肝理氣、活血調(diào)經(jīng)之品，促卵子順勢排出。經(jīng)前期是在陰長至重的基礎(chǔ)之上，陽氣漸生至重陽階段，此期陰陽俱盛，為孕卵著床提供良好的微環(huán)境，在補(bǔ)腎填精基礎(chǔ)上溫補(bǔ)腎陽，治療酌加巴戟天、仙茅、鎖陽、淫羊藿、肉蓯蓉、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂等以使黃體功能正常甚至增強(qiáng)[23]，維持基礎(chǔ)體溫高相狀態(tài)，即維持陽長至重，重陽延續(xù)，才能順利轉(zhuǎn)化，排出精血，為行經(jīng)期做好準(zhǔn)備。且臨床研究發(fā)現(xiàn)[24]補(bǔ)腎藥如菟絲子、淫羊藿、鎖陽、枸杞子等可以顯著改善下丘腦-垂體-卵巢生殖性腺軸的功能，調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素的分泌，從而促黃體生成素及促卵泡激素的生成，改善卵巢的激素水平，提高生殖能力[25]。

本研究收集2017年9月1日—2019年5月31日符合PCOS不孕癥確診標(biāo)準(zhǔn)的病例共80例，252個(gè)治療周期，回顧分析其病歷數(shù)據(jù)資料，根據(jù)患者用藥情況分為對(duì)照組與聯(lián)合用藥組。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組周期排卵率、周期妊娠率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，周期取消率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示在西藥促排的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥復(fù)方滋腎養(yǎng)血湯可進(jìn)一步提高排卵率、妊娠率。與對(duì)照組相比，聯(lián)合用藥組HCG日子宮內(nèi)膜厚度顯著增厚(P<0.01)，表明聯(lián)合中藥復(fù)方滋腎養(yǎng)血湯治療能為受精卵著床、胚胎發(fā)育提供更好的子宮內(nèi)膜環(huán)境。聯(lián)合用藥組Gn總用量、Gn總應(yīng)用天數(shù)較對(duì)照組明顯減少(P<0.05)，提示相對(duì)于單純西藥組，西醫(yī)聯(lián)合中藥復(fù)方治療可減少促性腺激素的使用劑量，縮短刺激周期。同時(shí)聯(lián)合用藥組LUFS發(fā)生率較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)，比較OHSS、生化妊娠和異位妊娠發(fā)生率，兩組差異并不顯著，提示中西醫(yī)結(jié)合治療利于減少LUFS發(fā)生，改善排卵情況，且中西醫(yī)結(jié)合治療方法沒有增加OHSS、生化妊娠、異位妊娠等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的安全性。受研究時(shí)間較短、人力資源有限等因素的影響，此研究存在以下不足：①本次研究收集的樣本量偏少，在一定程度上可能對(duì)研究結(jié)論的推斷和臨床療效判定存在影響；②另外與妊娠結(jié)局相關(guān)的部分指標(biāo)需要更長的觀察時(shí)間，以后的臨床觀察可增加隨訪時(shí)間，以期獲得更加全面、有說服力的研究數(shù)據(jù)；③此研究回顧的病例資料包含所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)均采用中藥復(fù)方治療的，此后關(guān)于PCOS不孕癥的中醫(yī)辨證分型、遣方用藥規(guī)律的細(xì)化深入分類研究可為該病的中醫(yī)藥干預(yù)進(jìn)一步提供數(shù)據(jù)支持及臨床指導(dǎo)。

綜上所述，西藥促排卵聯(lián)合中藥復(fù)方滋腎養(yǎng)血湯治療PCOS不孕癥，既能發(fā)揮中醫(yī)藥治病求本、整體調(diào)理的優(yōu)勢，又能與促排卵藥物聯(lián)合增效，在保證安全性的前提下增加患者的排卵率與妊娠率，減少促性腺激素的劑量，縮短治療周期，具有較好的應(yīng)用前景。