韓朋朋 袁智宇 陳亞南 李亨達(dá) 韓夢陽 李叔寶)

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

緩慢性心律失常(Bradyarrhythmias，BA)是由多種原因引起的心肌自律性功障礙或傳導(dǎo)功能阻滯，以心率減慢為主要特征的心血管疾病[1]。臨床包括竇性心動(dòng)過緩、多種傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能障礙、各種逸搏等[2-5]。發(fā)病率與死亡率均呈逐年上升態(tài)勢[6]，2019年起我國起搏器置入量較2018年增長9.3%；其中竇房結(jié)功能障礙(SINUS NODE DYSFUNCTION,SND)及房室傳導(dǎo)阻滯(ATRIOVENTRICULAR BLOCK，AVB)占93.6%，目前該病多采用藥物對(duì)癥治療、起搏器置入等方式，但存在藥物不良反應(yīng)及起搏器術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[7-9]，中醫(yī)藥治療具有較好的臨床效果及安全性[10-12]，但由于各家臨證經(jīng)驗(yàn)差異性和中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)性，隨著數(shù)據(jù)處理技術(shù)的進(jìn)展，為通過系統(tǒng)化網(wǎng)絡(luò)分析為緩慢性心律失常的中醫(yī)微觀辨證論治提供了新方法，本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探索歸納中醫(yī)治療緩慢性心律失常的用藥規(guī)律及組方規(guī)律，以期為緩慢性心律失常的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普網(wǎng)(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)；分別以“緩慢性心律失常、竇性心動(dòng)過緩、心動(dòng)過緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、竇房傳導(dǎo)阻滯、逸搏心律、傳導(dǎo)阻滯、心悸、中醫(yī)藥、中醫(yī)、方劑等”為關(guān)鍵詞或主題詞；文獻(xiàn)檢索日期自建庫至2021年10月30日；檢索文獻(xiàn)類型為期刊論文。

1.2納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)涉及患者須明確診斷為緩慢性心律失常，無其他合并病。②文獻(xiàn)所載方劑處方須是藥物組成及劑量均完整的中藥復(fù)方。③文獻(xiàn)所載治療方法須為采用中藥湯劑內(nèi)服治療。④具有明確的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);可確認(rèn)其臨床療效。若為臨床觀察，樣本例數(shù)須≥30例；且需具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.05，⑤本次研究著眼于病機(jī)及治法研究，不對(duì)證型進(jìn)行篩選分類，同一文獻(xiàn)內(nèi)與證型相對(duì)應(yīng)的方藥僅納入基本方。

1.3排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表或處方相同的文獻(xiàn)僅納入1次。②文獻(xiàn)干預(yù)措施為中藥注射劑、中成藥、中藥灌腸、中藥貼敷、針灸等非中藥湯劑或合并此類治療方式者而對(duì)照組無相應(yīng)針灸、注射劑等單獨(dú)治療陽性對(duì)照的研究。③文獻(xiàn)所載疾病診斷非緩慢性心律失?；蚓徛孕穆墒С：喜⑵渌膊?。④文獻(xiàn)記載的方藥組成不完整或無精確劑量。⑤文獻(xiàn)為個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、Mate分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、理論探討等非臨床研究文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)檢索與篩選 由1名研究者根據(jù)制定的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，2名研究者嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，閱讀全文后提取文獻(xiàn)的標(biāo)題、發(fā)表年份、方劑名稱及具體藥物等信息。后交叉核查，若出現(xiàn)意見分歧，則與第3名研究者協(xié)商后決定。

1.5數(shù)據(jù)庫建立 將文獻(xiàn)導(dǎo)入EndnoteX9進(jìn)行初次篩選，后利用Excel數(shù)據(jù)庫對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取，分別建立文獻(xiàn)信息表及中藥信息表。文獻(xiàn)信息表包括文獻(xiàn)名稱、發(fā)表時(shí)間、第一作者、方藥名稱及藥物組成；由兩位研究者分別完成，并進(jìn)行二次核對(duì)。

1.6數(shù)據(jù)規(guī)范 根據(jù)2020年版《中國藥典》[13]及全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[14]對(duì)中藥名稱及功效進(jìn)行規(guī)范化處理，例如“元參”統(tǒng)一為“玄參”，“首烏藤”規(guī)范為“夜交藤”，“北五味子”規(guī)范為“五味子”，“云苓”規(guī)范為“茯苓”，“桂圓肉”規(guī)范為“龍眼肉”等；因炮制方式不同而作用相似的中藥，以規(guī)范名稱進(jìn)行記錄，如熟附子、制附片、黑附子統(tǒng)一為附子；法半夏、清半夏和姜半夏統(tǒng)一為半夏；炙黃芪、生黃芪統(tǒng)一為黃芪；紅參、高麗參統(tǒng)一為人參。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ①藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用Excel 2016結(jié)合古今醫(yī)案云平臺(tái)V1.5.4(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研制)對(duì)藥物頻次、類別、性味歸經(jīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。②關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法進(jìn)行支持度、置信度計(jì)算。③復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，采用 SPSS Modeler 18.0 Web進(jìn)行，根據(jù)藥物之間的強(qiáng)弱關(guān)系利用Cytoscape 3.6.0繪制用藥整體與核心處方的Web網(wǎng)絡(luò)圖。④聚類分析，應(yīng)用SPSS Statistic 23.0的分析模塊進(jìn)行，歸納常用藥物組合，繪制聚類樹狀圖。因子分析，應(yīng)用SPSS Statistic 23.0的分析模塊進(jìn)行，提出公因子。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 本研究共檢索到文獻(xiàn)5995篇，其中CBM 1139篇，WanFang Data 1302篇，VIP 891篇，CNKI 2663篇，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、處方藥量缺失或不精確、重復(fù)文獻(xiàn)5674篇，最終共納入有效文獻(xiàn)321篇，獲得處方348首，涉及中藥藥味168味，總藥物使用總頻次3497次。

2.2藥物頻次分析 本研究共涉及藥物168味，其中最高藥物頻數(shù)245，最低藥物頻數(shù)為1，總用藥頻次3497，通過對(duì)藥物頻次≥30的列入表1，總計(jì)藥物28種，并且對(duì)高頻藥物進(jìn)行分類，使用較多的藥類為補(bǔ)虛藥如甘草、黃芪、麥冬、黨參等，溫里藥如附子、肉桂、干姜等，活血化瘀藥如丹參、紅花、赤芍等。

2.3藥物四氣五味及歸經(jīng)分析 本研究納入文獻(xiàn)所涉及的168味中藥中，使用頻率最高的為溫性藥物，(1266，36.2%)，其次為平性(639，18.2%)，微溫(529，15.1%)，微寒(526，15%)，大熱(287，8.2%)，寒性(154，4.4%)，見圖1。

圖1 藥物四氣頻次雷達(dá)圖

所使用藥物五味中頻率最高的為甘味(2192，40.6%)，其次為辛味(1515，28%)和苦味(693，12.8%)，微苦(537，9.9%)，酸味(245，4.5%)，最少為微辛(3，0.05%)，見圖2。統(tǒng)計(jì)藥物歸經(jīng)分布顯示，藥物歸經(jīng)以心、肺、脾、肝經(jīng)為主，見圖3。

圖2 藥物五味頻次雷達(dá)圖

表1 高頻用藥頻數(shù)及頻次表(頻次≥30)

2.4基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 運(yùn)用SPSS Modeler18.0中的Apriori模塊對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則設(shè)置支持度30%，置信度65%；三項(xiàng)關(guān)聯(lián)設(shè)置支持度20%，置信度75%，增益≥1.1，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度最高的藥物組合見表2，表3。二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的組合多為益氣溫陽，養(yǎng)陰活血的組合，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的組合多為益氣溫陽，養(yǎng)陰活血的組合。

圖3 藥物歸經(jīng)頻次雷達(dá)圖

表2 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布(按支持度排列)

表3 三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布(按支持度排列)

2.5復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析采用SPSS modeler 18.0 Web復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)獲得藥物鏈接強(qiáng)弱等信息，結(jié)合Cycoscape 3.6.0繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖、核心處方圖，通過粗線、細(xì)線和虛線表示藥物之間鏈接的強(qiáng)弱程度，見圖4，圖5。

圖4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)示圖

圖5 核心藥物組方圖

2.6高頻藥物聚類分析 采用 SPSS Statistics 23.0 系統(tǒng)聚類對(duì)頻次≥30次中藥進(jìn)行分析，度量區(qū)間采用平方 Euclidean 距離，通過Ward方法構(gòu)建樹狀聚類，見圖6，系統(tǒng)聚類分析結(jié)果見表4(以15為界)。

2.7高頻藥物因子分析 應(yīng)用SPSS Statistics 23軟件對(duì)高頻中藥(使用頻次≥30次)進(jìn)行因子分析，分析KMO統(tǒng)計(jì)量為0.552(>0.5),Bartlet球形檢驗(yàn)χ2=1659.962,P=0.000(<0.05),可認(rèn)為數(shù)據(jù)具有相關(guān)性的前提條件基礎(chǔ)，數(shù)據(jù)可適用于做因子分析。將各中藥歸入其貢獻(xiàn)度最高的公因子中，根據(jù)特征值>1的原則，綜合碎石圖的拐點(diǎn)(見圖7),共提取11個(gè)公因子。根據(jù)旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣a,設(shè)定載荷系數(shù)>0.5,將28味中藥歸類到11個(gè)公因子中，各因子貢獻(xiàn)率及藥物成分見表5。通過具有Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的全體旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣成分圖 (見圖8)。

圖6 藥物聚類分析圖

表4 聚類藥物組合

圖7-碎石圖

表5 高頻藥物因子分析

圖8 空間組件圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)記載治療緩慢性心律失常的藥物所涉及藥味共168種，藥物使用頻率超過30次的中藥為甘草、附子、黃芪、桂枝、丹參、人參、麥冬、細(xì)辛、當(dāng)歸、川芎、五味子、麻黃、黨參、紅花、淫羊藿、赤芍、茯苓、肉桂、白術(shù)等，可見緩慢性心律失常的藥物應(yīng)用種類多樣，其中頻率居前10的藥物為甘草、附子、黃芪、桂枝、丹參、人參、麥冬、細(xì)辛、當(dāng)歸、川芎，分析高頻藥物分類可以發(fā)現(xiàn)，主要以補(bǔ)虛藥、溫里藥、活血化瘀藥為主，可見，補(bǔ)氣溫陽、養(yǎng)陰活血為緩慢性心律失常的治療大法。甘草、附子、黃芪的使用率最高，甘草性甘、平，屬心、肺、脾、胃經(jīng)，具有益心氣復(fù)血脈之效，《傷寒論》中所載方劑桂枝甘草湯、炙甘草湯等均配伍應(yīng)用甘草來治療 “心下悸”“心動(dòng)悸”“心中悸”等癥狀[15]，《傷寒類要》中亦以甘草單用以治療心悸，脈結(jié)代之癥，現(xiàn)代藥理研究表明[16-20]，甘草所含有的甘草次酸及黃酮類成分，通過參與調(diào)解心肌細(xì)胞膜離子通道，發(fā)揮雙向心律失常調(diào)節(jié)的作用，調(diào)整患者心律。附子辛甘大熱，屬心、腎、脾經(jīng)，具有回陽救逆，補(bǔ)火助陽之功，《本草匯言》稱其為“命門主藥”“十二經(jīng)純陽之要藥”，《正體類要》中即闡述了以參附湯來治療心陽虛脫之證，在臨床中慢性心功能衰竭常見陽氣虛衰、濕瘀內(nèi)阻等證，常配伍應(yīng)用附子，以扶心陽，助腎陽，改善緩慢性心律失?；颊叩呐R床癥狀；現(xiàn)代藥理研究也證實(shí)，附子制劑可增強(qiáng)心率、升高心室內(nèi)壓變化速率、增強(qiáng)心室收縮壓和舒張壓、改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解患者的臨床癥狀[21-22]。黃芪性甘微溫，補(bǔ)氣活血，通行血脈，藥理研究表明黃芪甲苷對(duì)心律失常所致的心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[23]。高頻藥物中以補(bǔ)虛藥、溫里藥、活血化瘀藥為主，增以茯苓、白術(shù)等健脾益氣、理氣化濕等藥物，說明緩慢性心律失常的治療，以補(bǔ)虛扶正為根本大法，在補(bǔ)養(yǎng)正氣、溫助陽氣的基礎(chǔ)上，結(jié)合緩慢性心律失常瘀血、痰濁、陽郁的病理機(jī)制，采用理氣活血、化濕祛痰、行氣開郁等治法，此與緩慢性心律失常的中醫(yī)證候文獻(xiàn)研究結(jié)果基本一致[24]。

據(jù)所用中藥的藥性及歸經(jīng)來看，四氣中最常用的為溫性、平性，其中溫性藥物，(1266，36.2%)，其次為平性(639，18.2%)，《醫(yī)學(xué)啟源》言:“心小腸……氣熱補(bǔ)，寒瀉”。氣味以熱補(bǔ)心，溫?zé)峋鶎訇枺瑴匾灾?，溫性中藥有溫中散寒、溫腎助陽、溫通心脈、溫通經(jīng)脈等功效，研究顯示溫性藥具有強(qiáng)心、抗凝、增強(qiáng)交感神經(jīng)活性的作用[25]，五味中甘味和辛味應(yīng)用頻率最高，《素問·至真要大論》言：“辛甘發(fā)散為陽……淡味滲泄為陽?！备蕜t能補(bǔ)能和能緩，甘味藥物可補(bǔ)益氣血，扶助正氣[26]，用來改善緩慢性心律失常本虛之病機(jī)，辛味屬陽，性多溫?zé)?能散能行，能散則善走臟腑而溫里祛寒,能行則調(diào)達(dá)氣機(jī)而通行血脈[27]。藥物歸經(jīng)結(jié)果顯示，頻次最高的為心經(jīng)，其次為肺、脾、肝經(jīng)，由此可知，緩慢性性心律失常病位在心，與肺、脾、肝關(guān)系密切，心為君主之官，血脈之主；肺為相傅之官，氣機(jī)之主，脾胃為后天之本，氣血生化之源泉；肝主疏泄、藏血，與腎之精同源互化，陰陽互滋；心脈的調(diào)和依賴于肺、脾、肝功能的正常，氣血充盈，脈道通利，則心脈正常。

據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度最高的藥物組合多為益氣溫陽，養(yǎng)陰活血的組合。二項(xiàng)關(guān)聯(lián)如附子-黃芪、黃芪-桂枝、附子-丹參、附子-麥冬等，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)如甘草-桂枝-黃芪、附子-丹參-黃芪、附子-麥冬-丹參等，均體現(xiàn)了緩慢性心律失常益氣溫陽、養(yǎng)陰活血的基本治法，藥物聚類結(jié)果顯示，治療緩慢性心律失常的基本方以麻黃附子細(xì)辛湯、生脈散為主，麻黃附子細(xì)辛湯出自《傷寒論》“少陰病,始得之,反發(fā)熱,脈沉者,麻黃細(xì)辛附子湯主之”?，F(xiàn)代研究證實(shí)，麻黃細(xì)辛附子湯及其加減方在緩慢性心律失常的臨床應(yīng)用中，對(duì)于患者改善癥狀，提高心率，改善患者血液動(dòng)力學(xué)等,均具有明顯療效[28-29]。生脈散出自《醫(yī)學(xué)起源》，具有益氣生津，斂陰復(fù)脈的功效，為臨床治療氣陰兩虛證的代表方劑，現(xiàn)代研究表明，應(yīng)用生脈散可有效改善病竇綜合征患者的傳導(dǎo)阻滯情況,增加患者心率,緩解臨床癥狀[30-32]。

因子分析顯示的11個(gè)公因子中，F(xiàn)1集溫里藥、解表藥，F(xiàn)2集活血化瘀藥，F(xiàn)3集化利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥，F(xiàn)4集收澀藥、補(bǔ)虛藥，F(xiàn)5集補(bǔ)虛藥，F(xiàn)6集補(bǔ)虛藥、清熱藥，F(xiàn)7集補(bǔ)虛藥、解表藥，F(xiàn)8集活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥，F(xiàn)9補(bǔ)虛藥、溫里藥，F(xiàn)10集溫里藥，F(xiàn)11集止血藥、理氣藥，表明中藥治療緩慢性心律上次失常多選用補(bǔ)虛藥(黨參、人參、大棗、甘草、白術(shù)、麥冬、熟地黃、當(dāng)歸)以益氣滋陰養(yǎng)血；溫里藥(附子、干姜、肉桂)以溫補(bǔ)陽氣；活血化瘀藥(桃仁、紅花、川芎)以活血祛瘀；利水滲濕藥(茯苓)、理氣藥(薤白)以化濕祛痰；解表藥(麻黃、細(xì)辛、桂枝)的應(yīng)用與解表散寒無直接關(guān)系，麻黃性溫，辛、微苦，具有發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫的功效，麻黃中所含有的麻黃堿在機(jī)體內(nèi)可通過激動(dòng)β腎上腺素受體,使心肌細(xì)胞興奮，起到增加心肌收縮力,增快心率的作用[33]。細(xì)辛辛溫，屬心、肺、腎經(jīng)，細(xì)辛辛溫走竄，內(nèi)外皆達(dá)，散內(nèi)外寒邪，常與麻黃、甘草等配伍，如麻黃細(xì)辛附子湯，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛具有強(qiáng)心、增加心搏出量、擴(kuò)張血管、降低外周阻力等諸多作用,可明顯改善過慢的心率[34]。桂枝性溫，味辛、甘，屬心、肺、膀胱經(jīng)，可溫通經(jīng)脈，助陽化氣，《傷寒論》中治療心悸的桂枝甘草湯、茯苓桂枝甘草大棗湯、五苓散等方劑均配伍應(yīng)用桂枝以溫通心陽，復(fù)脈定悸，藥理研究顯示，桂枝具有改善冠脈血流、增強(qiáng)心率的作用[35-36]。

4 小結(jié)

本文通過對(duì)建庫以來中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，通過對(duì)相關(guān)結(jié)果的分析，初步總結(jié)了緩慢性心律失常的相關(guān)用藥規(guī)律，藥物以益氣溫陽，養(yǎng)陰活血為主，麻黃細(xì)辛附子湯、生脈散為中醫(yī)藥治療本病的常用處方，并隨證加減理氣藥、化濕藥、活血化瘀藥等藥物以增強(qiáng)療效。并通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析形成了新處方，對(duì)于今后臨床治療緩慢性心律失常具有一定的借鑒意義，可以此為組方用藥依據(jù)。同時(shí)，由于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均來源于已發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，研究結(jié)果可能存在一定的偏差及局限性，仍需今后進(jìn)行大樣本、多中心臨床研究加以證實(shí)。