楊惠安，原津津，俞曉玲，官升燦，韓荔芬

(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院 1. 感染科， 2. 藥學(xué)部，福建 福州 350025)

細(xì)菌性肝膿腫(pyogenic liver abscess，PLA)是常見的腹腔內(nèi)感染局灶性疾病，嚴(yán)重者常導(dǎo)致膿毒性休克、多器官功能衰竭。PLA在亞洲國家發(fā)病率較高，每10萬人中約有12～18例患者[1]，發(fā)達(dá)國家近年研究報(bào)道其病死率為2.6%～9.6%[2-4]。PLA是不明原因發(fā)熱患者的重要診斷之一，癥狀非特異，包括發(fā)熱、右上腹痛、嘔吐、惡心和虛弱。PLA感染控制不佳可導(dǎo)致膿毒癥、多器官功能障礙乃至死亡，因此，準(zhǔn)確診斷PLA并進(jìn)行合理治療和管理是一項(xiàng)重大醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)[5]。近年來，社會發(fā)展變化快，人口老齡化嚴(yán)重，人口流動性大，器官移植、糖尿病、惡性腫瘤、艾滋病等免疫功能低下患者數(shù)量增多[6]，PLA的病因、致病菌和臨床特點(diǎn)隨之變化，給臨床診治工作帶來新的挑戰(zhàn)。目前，免疫功能低下人群并發(fā)PLA的相關(guān)研究較少，本研究回顧性分析近4年福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院收治的104例PLA患者的臨床資料，總結(jié)臨床特點(diǎn)，分析預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素，有助于了解不同免疫功能狀態(tài)下PLA疾病變化情況，為臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2017年11月—2021年11月該院收治的PLA患者，PLA診斷參照相關(guān)專家共識[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)住院時間≥24 h；(3)確診為PLA。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)核性及阿米巴性肝膿腫；(2)臨床資料不完整；(3)非初次確診。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者的一般資料：年齡、性別、既往病史、大量飲酒史(發(fā)病前2周內(nèi)飲酒量大,折合乙醇量>80 g/d[8])、臨床表現(xiàn)、入院24 h內(nèi)首次獲得的基線實(shí)驗(yàn)室檢查[包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素、血清清蛋白、肌酐]、影像學(xué)檢查、肝膿液/血病原微生物培養(yǎng)結(jié)果、治療方式、治療結(jié)果、并發(fā)癥、住院日數(shù)、住院死亡等。于入院首日根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓(SBP)≤100 mmHg、呼吸頻率(RR)≥22 次/min及格拉斯哥昏迷評分(GCS)<13分，每項(xiàng)各計(jì)1分，計(jì)算快速序貫器官衰竭(qSOFA)評分(≥2分或<2分)。血或膿液培養(yǎng)確認(rèn)病原微生物，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。先根據(jù)病情經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物：肝膿腫嚴(yán)重感染患者如繼發(fā)膿毒性休克，使用碳青霉烯類如美羅培南；對輕/中度感染肝膿腫患者常選用β-內(nèi)酰胺酶類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢菌素第三代或聯(lián)合硝基咪唑類等[9]，后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗感染治療方案。耐藥菌指對三種或更多不同類別抗菌藥物不敏感的多重耐藥(MDR)菌株[10]，包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)細(xì)菌、耐碳青霉烯類腸桿菌目細(xì)菌等。

1.2.2 研究分組 根據(jù)免疫功能正常與否將患者分成免疫正常組和免疫低下組，分析比較兩組的臨床特點(diǎn)；根據(jù)治療后疾病轉(zhuǎn)歸分為預(yù)后良好組(治療有效組)和預(yù)后不良組(治療無效組)，對治療干預(yù)后所致疾病轉(zhuǎn)歸進(jìn)行影響因素分析。

免疫功能低下患者的定義參考最新國外相關(guān)指南[11]：(1)人類免疫缺陷病毒(HIV)感染/獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者；(2)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者；(3)實(shí)體惡性腫瘤患者且接受過正規(guī)化學(xué)治療；(4)接受異基因造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植患者；(5)免疫風(fēng)濕性疾病患者；(6)糖尿病患者；(7)尿毒癥患者；(8)行脾切除術(shù)患者；(9)長期全身使用腎上腺糖皮質(zhì)激素的患者，尤其是強(qiáng)的松超過20 mg/d(≥2周)或入院前兩周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療的患者；(10)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.00×109/L患者；(11)原發(fā)性免疫缺陷病患者，包括經(jīng)基因確診的先天性疾病(T細(xì)胞或B細(xì)胞缺陷，巨噬菌體功能障礙)。

疾病轉(zhuǎn)歸判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療結(jié)果有效，包括癥狀、體征好轉(zhuǎn)或消失，膿腫縮小或消失；(2)治療結(jié)果無效，包括癥狀、體征無變化或加重，膿腔無改變、增大，死亡和復(fù)發(fā)(出院后90 d內(nèi)再次出現(xiàn)發(fā)熱等臨床癥狀，伴膿腫變大或新發(fā)膿腫形成)。

2 結(jié)果

2.1 研究對象人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線臨床特征 104例病例中，男性71例(68.3%)，女性33例(31.7%)，男女比例為2.2∶1，平均年齡(56.2±12.2)歲。免疫正常組70例(67.3%)，免疫低下組34例(32.7%)，包括：17例糖尿病患者，病程>2年，入院糖化血紅蛋白均≥7.5%；9例AIDS患者，均確診艾滋病，入院外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個/μL，或既往伴有至少一種艾滋病指征性疾病；肝臟移植術(shù)后、原發(fā)性肝癌放射治療和化學(xué)治療及術(shù)后、脾切除術(shù)后患者各2例，病史均超過1年；非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病患者各1例，均接受過放射治療和化學(xué)治療。

兩組間性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、大量飲酒史、qSOFA評分≥2分分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，免疫低下組住院日數(shù)較免疫正常組延長(P<0.05)。臨床最常見癥狀依次為發(fā)熱、右上腹痛、胃腸不適，兩組患者臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，免疫低下組患者血清降鈣素原較高、血清清蛋白較低(均P<0.05)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白水平等其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 免疫低下組與免疫正常組PLA患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線臨床特征比較

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

2.2 病原微生物和影像學(xué)檢查結(jié)果 血、肝膿液培養(yǎng)各送檢104及60份，其中血培養(yǎng)陽性率15.4%(16份)，膿液培養(yǎng)陽性率68.3%(41份)，6例患者血、膿液培養(yǎng)結(jié)果一致且均為單一致病菌，不重復(fù)統(tǒng)計(jì)，故共49.0%(51份)的患者病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果呈陽性，其中2例為復(fù)數(shù)菌感染(1例為大腸埃希菌與屎腸球菌，1例為表皮葡萄球菌與肺炎克雷伯菌)。血培養(yǎng)檢出1株凝固酶陰性葡萄球菌，考慮為污染菌，未納入結(jié)果。檢出居前2位的病原菌依次是肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌，其患者各占30.8%(32份)、7.7%(8份)，其中感染ESBLs的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的患者分別是2、4例，未檢出耐碳青霉烯類病原菌。免疫低下組和免疫正常組病原菌、大腸埃希菌、耐藥菌陽性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；肺炎克雷伯菌檢出率在免疫低下組(84.2%)中更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。影像學(xué)特征比較，兩組組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 免疫低下組與免疫正常組PLA患者病原學(xué)、影像學(xué)比較[例(%)]

2.3 并發(fā)癥、治療與轉(zhuǎn)歸 在并發(fā)癥(胸腔積液、肺炎、膿腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、膿毒性休克)發(fā)生率和治療方式方面，兩組患者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。住院病死率為4.81%(5/104)，兩組入住重癥監(jiān)護(hù)室、住院病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。治療預(yù)后良好(臨床治愈和好轉(zhuǎn))患者共90例(86.5%)，預(yù)后不良(治療無效)患者共14例(13.5%)，包括復(fù)發(fā)(4例)、膿腫較前增大(3例)、昏迷自動出院(2例)和死亡(5例)。免疫低下組和免疫正常組患者不良預(yù)后率分別為26.5%(9例)、7.1%(5例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 免疫低下組與免疫正常組PLA患者的并發(fā)癥、治療及轉(zhuǎn)歸比較[例(%)]

2.4 預(yù)后分析 以預(yù)后不良為因變量(賦值：陽性=1，陰性=0)，納入表4單因素分析中P<0.05的指標(biāo)，使用二元logistic回歸分析篩選最終危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明，膿腫的最大直徑≥10 cm、免疫功能低下、繼發(fā)膿毒性休克并發(fā)癥是患者預(yù)后不良(治療無效)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見表5。

表4 PLA患者預(yù)后不良的單因素分析[例(%)]

表5 PLA患者預(yù)后不良的多因素logistic回歸分析

3 討論

PLA是腹腔臟器中常見的膿腫類型，在肝膿腫中占80%，近年來發(fā)病率逐年上升。越來越多的PLA患者合并糖尿病，且糖尿病、惡性腫瘤、肝移植狀態(tài)等免疫功能低下患者與PLA發(fā)病密切相關(guān)[3,7]。本研究根據(jù)最新免疫功能低下人群相關(guān)指南中的定義，在考慮患者是否合并免疫功能低下基礎(chǔ)疾病的基礎(chǔ)上，回顧PLA臨床資料，首次評價不同基礎(chǔ)免疫狀態(tài)下PLA患者的臨床特征差異，分析PLA治療不良預(yù)后的影響因素，有助于全面了解不同免疫功能狀態(tài)下PLA的變化，對臨床診治決策有重要意義。

高齡、男性、高血壓和膽道疾病被視為PLA發(fā)病的危險(xiǎn)因素[7,12]，本研究涵蓋了存在這些危險(xiǎn)因素的個體，結(jié)果顯示，免疫低下組與免疫正常組患者在年齡、性別、高血壓病和膽道疾病等基礎(chǔ)疾病方面沒有差異，提示這些潛在危險(xiǎn)因素與PLA患者的免疫功能差異并不相關(guān)。相較免疫正?；颊?，免疫功能低下的PLA患者血清降鈣素原水平顯著升高、營養(yǎng)監(jiān)測指標(biāo)白蛋白顯著下降、住院日數(shù)顯著延長(均P<0.05)，與相關(guān)報(bào)道[13]一致，提示免疫功能低下基礎(chǔ)病合并PLA患者感染重、營養(yǎng)差、住院時間延長。PLA臨床表現(xiàn)缺乏特異性，本研究中，PLA最常見癥狀依次為發(fā)熱、右上腹痛、胃腸不適，兩組間臨床表現(xiàn)沒有顯著差異。由于免疫缺損程度及易感病原體類型不同，兩組患者機(jī)體對膿腫炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答強(qiáng)度也不同，免疫功能低下患者存在C反應(yīng)蛋白偏低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低、肝功能受損較輕等情況[14]。

PLA分離的病原微生物存在地域差異，歐美發(fā)達(dá)地區(qū)多見大腸埃希菌，東亞地區(qū)如韓國、中國以肺炎克雷伯菌為主[7]。本研究中，肺炎克雷伯菌感染數(shù)量最多，其次是大腸埃希菌，與既往報(bào)道[12-13]類似。PLA耐藥菌檢出率低，為5.8%(6/104)，略低于韓國學(xué)者報(bào)道[15]的6.6%(55/833)，且主要病原體肺炎克雷伯菌仍對大多數(shù)抗菌藥物敏感。然而，大腸埃希菌ESBLs陽性率達(dá)50.0%(4/8)，稍高于CHINET的監(jiān)測報(bào)道[16]。免疫功能低下組肺炎克雷伯菌檢出率顯著偏高(P<0.05)，提示該組患者對肺炎克雷伯菌有易感傾向，可能與其免疫細(xì)胞功能缺陷、血管內(nèi)膜異常、高糖環(huán)境利于細(xì)菌繁殖而造成肺炎克雷伯菌隱源性感染或血流播散感染有關(guān)，結(jié)果與既往研究[13,14]類似。本研究顯示，病原學(xué)培養(yǎng)陽性檢出率、大腸埃希菌檢出率、耐藥菌感染沒有因免疫功能差異而不同；膿腫位置、數(shù)量和分隔情況的組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使用有效抗菌藥物并聯(lián)合超聲引導(dǎo)的經(jīng)皮引流已經(jīng)成為主要治療策略。本研究中，兩組不同免疫狀態(tài)下PLA的治療方式均以抗菌藥物聯(lián)合局部引流或手術(shù)為主，治療方式未見明顯差異，且組間住院病死率無差異，住院總病死率為4.8%(5例)。因醫(yī)療環(huán)境不同，國內(nèi)學(xué)者研究報(bào)告PLA病死率為1.3%～19.4%[5,17]，而韓國學(xué)者報(bào)道[15]PLA總住院病死率為4.1%(34/833)。制定治療方案時全面考慮患者膿腫病灶大小、基礎(chǔ)免疫狀態(tài)對降低病死率十分必要。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，膿腫內(nèi)積氣占11.5%(12例)，略高于既往報(bào)道[5]的9.6%，可能與機(jī)體高糖環(huán)境或免疫狀態(tài)低下利于產(chǎn)氣病原體繁殖有關(guān)[18]。由于免疫功能低下合并PLA患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，如影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有膿腫內(nèi)積氣表現(xiàn)，應(yīng)警惕合并PLA可能。

免疫功能異常可影響膿毒癥患者預(yù)后，免疫低下的患者預(yù)后較差[19]。既往研究[2,4,12,17]顯示，合并癥(糖尿病、惡性腫瘤)、年齡、女性、肝膿腫最大直徑、肝臟手術(shù)病史與PLA預(yù)后不良有關(guān)；本研究表明，潛在的免疫功能低下基礎(chǔ)疾病、較大的膿腫長徑(最大直徑)、繼發(fā)膿毒性休克是治療后疾病轉(zhuǎn)歸不良預(yù)后(治療無效)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但未發(fā)現(xiàn)與年齡及性別相關(guān)。值得注意的是，免疫功能低下患者感染重、營養(yǎng)狀態(tài)差，可能對膿腫鄰近環(huán)境產(chǎn)生不利影響，使全身狀況惡化，導(dǎo)致治療無效或死亡。目前的治療策略應(yīng)考慮盡快控制免疫功能低下患者基礎(chǔ)病病情，提高機(jī)體免疫力，強(qiáng)調(diào)使用抗菌藥物控制病情。

本研究存在一定局限性。首先，以單個中心進(jìn)行的回顧性研究可能會增加選擇和信息偏差，組間的不同基線特征可能會影響結(jié)果；其次，受實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測手段限制，病原菌相關(guān)數(shù)據(jù)不充分，如沒有報(bào)告主要病原體hvKp菌株數(shù)據(jù)，需要進(jìn)行毒力測定。最后，作為區(qū)域性研究，受就診人群結(jié)構(gòu)影響，研究對象未能完全覆蓋指南列出的所有免疫功能低下人群，若需獲得更好的預(yù)后評估還有待進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性多中心研究。

綜上所述，不同免疫功能狀態(tài)下PLA的流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)存在一定差異，免疫功能低下合并PLA患者感染重、營養(yǎng)差、住院時間延長，情況更復(fù)雜，且合并免疫功能低下基礎(chǔ)病、膿毒性休克、膿腫的最大長徑≥10 cm是PLA預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，故制定治療方案時應(yīng)考慮患者的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)，制定積極治療策略，重點(diǎn)監(jiān)測免疫功能低下的特殊人群。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。