謝 磊 呂鐵偉

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

咯血（hemoptysis）是指喉以下呼吸道部位的出血，并經(jīng)咳嗽動(dòng)作從口腔排出的過(guò)程，屬于臨床常見(jiàn)的疾病癥狀之一。有研究顯示，成年人中因咯血或合并咯血住院治療的占所有住院患者的0.2%，兒童咯血發(fā)病率較成人高，但病因有一定差異，兒童病因主要包括呼吸道感染、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（IPH）、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張及心肺血管異常[1-2]。由于兒童咳嗽反射弱且不能及時(shí)將血液咯出，通常在大量咯血或反復(fù)發(fā)作時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，易引起窒息、呼吸衰竭、休克甚至死亡。血管相關(guān)性咯血作為兒童咯血的少見(jiàn)病因，由于咯血量大、臨床癥狀重、病死率高而日益得到重視，但目前對(duì)于其咯血量影響因素鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。自從1974年Remy等[3]應(yīng)用支氣管動(dòng)脈栓塞（bronchial artery embolization，BAE）替代外科手術(shù)治療咯血以來(lái)，介入封堵即被認(rèn)為是一種安全的治療方案，但在治療后的中長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)并不少見(jiàn)[4-7]，如何降低復(fù)發(fā)率是亟待解決的問(wèn)題。本研究對(duì)因血管畸形導(dǎo)致咯血并行側(cè)支血管封堵術(shù)的患兒進(jìn)行分析，觀察介入治療咯血的療效，并分析影響咯血量及術(shù)后咯血復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年1月至2020年1月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸及心血管內(nèi)科診斷為血管相關(guān)性咯血并接受介入治療的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②有明確咯血病史；③術(shù)前經(jīng)胸部血管增強(qiáng)CT（CTA）、心血管造影（DSA）確定存在異常血管（包括異常支氣管動(dòng)脈、非支氣管動(dòng)脈系統(tǒng)側(cè)支、肺動(dòng)-靜脈瘺）明確診斷為血管相關(guān)性咯血[8]；④單純行側(cè)支血管介入封堵術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有肺多血性先天性心臟病、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心肌??；②有明確支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核，支氣管鏡高度懷疑有IPH證據(jù)；③有明確血液腫瘤系統(tǒng)疾?。虎懿v資料不完整。

本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，審批號(hào)為（2022）年倫審（研）第（302）號(hào)。

1.2 方法

1.2.1 分組及相關(guān)定義 目前對(duì)于咯血量的評(píng)估尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常規(guī)定24 h內(nèi)咯血量＞500 mL或一次咯血量＞100 mL 為重度咯血，24 h 內(nèi)咯血量100～500 mL 為中度咯血，≤100 mL 為輕度咯血。但在兒童中，為消除體質(zhì)量對(duì)咯血量的影響，根據(jù)每公斤體重24 h內(nèi)失血量建立了咯血嚴(yán)重程度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)：＜0.7 mL/(kg·24 h)為輕度，0.7～3.5 mL/(kg·24 h)為中度，＞3.5 mL/(kg·24 h)為重度，＞8.0 mL/(kg·24 h)為致命性咯血[9]。本研究按咯血量大小將重度及致命性咯血?dú)w為大咯血組，輕度及中度咯血?dú)w為非大咯血組。復(fù)發(fā)定義為血管相關(guān)性咯血患兒經(jīng)介入封堵治療后再次出現(xiàn)任何形式的咯血發(fā)作（如血痰，或從氣管切開(kāi)或氣管插管中抽出血液等）[10]，并符合血管相關(guān)性咯血診斷標(biāo)準(zhǔn)者。肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）近期感染以血清MP抗體滴度（MP-PA）≥1:320為診斷依據(jù)[8]。

1.2.2 臨床資料收集 一般信息包括姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、身高、籍貫、臨床表現(xiàn)、診斷、住院時(shí)長(zhǎng)、咯血量等；實(shí)驗(yàn)室檢查包括常規(guī)血液檢查、生化、痰（痰培養(yǎng)、呼吸道病原檢測(cè)）或胃液檢查（找抗酸桿菌、鐵巨噬細(xì)胞）、MP-PA；影像學(xué)檢查包括纖維支氣管鏡、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）、胸部影像學(xué)（X線(xiàn)、CTA）、DSA 等；介入治療信息包括咯血相關(guān)異常血管類(lèi)型、起源、走行、數(shù)量及內(nèi)徑，介入手術(shù)時(shí)長(zhǎng)等。

1.2.3 隨訪(fǎng) 患兒出院后通過(guò)門(mén)診和電話(huà)進(jìn)行規(guī)范定期隨訪(fǎng)，記錄臨床表現(xiàn)、胸片和超聲心動(dòng)圖等復(fù)查結(jié)果。對(duì)于咯血復(fù)發(fā)患兒，記錄復(fù)發(fā)時(shí)間、咯血量、實(shí)驗(yàn)室隨訪(fǎng)結(jié)果，追蹤異常血管類(lèi)型及數(shù)量等手術(shù)資料。

1.2.4 手術(shù)情況 ①術(shù)前檢查：所有患兒完善常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心肌酶、心電圖、TTE 等，行胸部CTA 檢查初步篩查病變血管部位及明確是否存在血管畸形，對(duì)提示存在異常血管者行DSA檢查。②手術(shù)方法：麻醉后行股動(dòng)靜脈穿刺，上行造影導(dǎo)管分別進(jìn)行肺動(dòng)脈造影、主動(dòng)脈造影和選擇性血管造影。肺動(dòng)脈造影明確肺動(dòng)靜脈瘺，主動(dòng)脈造影明確異常支氣管動(dòng)脈及其他側(cè)支血管情況，選擇性造影是將導(dǎo)管置于異常血管處再次手推造影，進(jìn)一步明確異常血管的類(lèi)型、起源、大小、走向及瘺口位置等。確認(rèn)目標(biāo)血管后，通過(guò)輸送軌道將合適大小的封堵器放置在瘺口處，再次心臟彩超和造影檢查評(píng)估堵閉效果，確認(rèn)堵閉器位置良好穩(wěn)定且造影劑分流消失則釋放封堵器。對(duì)于存在一條以上異常血管的患兒，根據(jù)血管特點(diǎn)將能進(jìn)行封堵的異常血管全部堵閉。術(shù)后使用壓迫止血器局部加壓包扎止血，保持穿刺側(cè)肢體制動(dòng)18 h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25～P75)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。采用二分類(lèi)logistic回歸分析咯血量以及咯血復(fù)發(fā)的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入41例血管相關(guān)性咯血患兒，男19例、女22例，中位年齡為8.9（6.9～11.2）歲。28例患兒伴有乏力、胸悶、胸痛、腹痛、面色蒼白、活動(dòng)后氣促等表現(xiàn)，其中8例表現(xiàn)為胸痛、胸悶，9例以腹痛、嘔吐等消化道癥狀為主，11 例主要表現(xiàn)為乏力、面色蒼白、大汗。6例（14.6%）為輕度咯血，17例（41.5%）為中度咯血，18 例（43.9%）為重度咯血，無(wú)致命性咯血。

所有患兒均進(jìn)行胸部CTA 檢查，其中32 例異常血管與右肺交通，以右肺下葉為主，3 例為雙肺，1 例為左肺，余5 例提示陰性結(jié)果。DSA 顯示37 例患兒異常血管起源于平胸4～7 椎體的降主動(dòng)脈，另外有源于平胸12椎體的降主動(dòng)脈（n=1）、主動(dòng)脈弓（n=7）、鎖骨下動(dòng)脈（n=2）、右側(cè)甲狀頸干（n=1）、腎動(dòng)脈（n=1）、橋靜脈-左肺動(dòng)脈瘺（n=1）。異常血管中位數(shù)為2.0（1.0～2.0）支，異常血管數(shù)量為1、2、3 支的患兒分別為17 例、19 例、5 例；異常血管內(nèi)徑范圍為1.2～10.0 mm，異常血管中位內(nèi)徑2.3（1.6～3.3）mm。所有患兒的手術(shù)時(shí)長(zhǎng)為1.0（0.7～1.5）h，術(shù)后即刻成功率為95.1%，有2 例術(shù)后24 h 內(nèi)再次發(fā)生咯血，經(jīng)內(nèi)科治療后好轉(zhuǎn)。

2.2 咯血量影響因素

大咯血組患兒18 例，非大咯血組23 例。與非大咯血組相比，大咯血組血紅蛋白較低、MPPA≥1:320的比例較高、內(nèi)徑較大、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、住院時(shí)間較短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 大咯血組與非大咯血組臨床特征比較

結(jié)合臨床和單因素分析結(jié)果，將MP-PA ≥1:320、異常血管內(nèi)徑納入二分類(lèi)logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)異常血管內(nèi)徑大、MP-PA ≥1:320 是影響咯血量的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 二分類(lèi)logistic回歸分析咯血量影響因素

2.3 咯血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

共13例接受介入治療的患兒出現(xiàn)咯血復(fù)發(fā)，女6例、男7例，中位復(fù)發(fā)年齡10.5（8.4～13.2）歲，復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后1～24 個(gè)月，復(fù)發(fā)時(shí)間中位數(shù)為4.5（3.0～8.3）月，總體復(fù)發(fā)率31.7%。復(fù)發(fā)組中10例（76.9%）患兒MP-PA≥1:320。

與非復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組血紅蛋白較低，MPPA≥1:320的比例較高，異常血管數(shù)量較多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 咯血復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組臨床特征比較

結(jié)合臨床和單因素分析結(jié)果，將血紅蛋白、MPPA≥1:320、異常血管數(shù)量納入二分類(lèi)logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)異常血管數(shù)量多是咯血復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 二分類(lèi)logistic回歸分析咯血復(fù)發(fā)的影響因素

3 討論

咯血屬于呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的臨床急癥，約5.0%～15.0%的咯血會(huì)危及生命，大咯血的死亡率超過(guò)50.0%[11-12]。臨床上咯血病因眾多，其中血管相關(guān)性咯血是近年逐漸重視的病因。DSA作為診斷異常血管的金標(biāo)準(zhǔn)，證實(shí)90.0%的咯血供血?jiǎng)用}來(lái)自于支氣管動(dòng)脈系統(tǒng)，異常支氣管動(dòng)脈主要來(lái)源于平胸5～6椎體的降主動(dòng)脈[13]，也有部分起源于主動(dòng)脈弓、腹主動(dòng)脈；同時(shí)非支氣管動(dòng)脈系統(tǒng)的供血血管如鎖骨下動(dòng)脈、甲狀腺動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈、內(nèi)乳動(dòng)脈等也扮演了重要角色[14]，這與本研究結(jié)果相仿。

血管相關(guān)性咯血可有不同程度的出血量。本研究顯示，血清MP-PA ≥1:320、粗大的血管是引起大咯血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且咯血量越大，手術(shù)難度越大。眾所周知，越粗的靶血管代表血流量越多，一旦血管發(fā)生破裂，出血量通常較大。MP 作為介于病毒和細(xì)菌之間的小型原核微生物，可黏附于肺泡上皮、血管內(nèi)皮等組織，產(chǎn)生社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（community acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDS TX），誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生TNF-α、IL-1β等促炎細(xì)胞因子加劇炎性反應(yīng)，加重對(duì)血管內(nèi)皮的浸潤(rùn)導(dǎo)致大量咯血[15]。同時(shí)MP 激活免疫系統(tǒng)后會(huì)誘導(dǎo)血管擴(kuò)張，血流量急劇增加，且肺組織中發(fā)生的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血氧傳遞功能障礙造成肺通氣障礙，低氧可促進(jìn)血管生成基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，如激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）導(dǎo)致異常血管的擴(kuò)張性變化，從而導(dǎo)致流向肺組織的血流增加[8,16]。值得注意的是，本研究顯示咯血量越小住院時(shí)間反而越長(zhǎng)?；仡欉@部分患兒的臨床資料發(fā)現(xiàn)，少-中量咯血患兒臨床癥狀較輕，往往導(dǎo)致臨床醫(yī)師放松對(duì)血管病因的尋找，只有在發(fā)生反復(fù)咯血時(shí)才會(huì)完善胸部血管CTA或者DSA檢查，而胸部血管CTA 檢查對(duì)引起少-中量咯血的異常血管顯示敏感度較低，從而延長(zhǎng)了診斷流程，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)。

自從1974年Remy等[3]將BAE替代外科手術(shù)用于危及生命的咯血中后，介入治療因具有較高的技術(shù)成功率和臨床成功率已成為大咯血的一線(xiàn)治療手段。然而，相關(guān)研究在對(duì)介入術(shù)后大咯血患者（包括支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺血管畸形等）的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)，其復(fù)發(fā)率較高，各研究顯示為9.8%～57.5%[6,17-19]。本研究中，41例因血管畸形導(dǎo)致咯血患兒介入術(shù)后的即刻成功率為95.1%，隨訪(fǎng)過(guò)程中無(wú)死亡以及嚴(yán)重不良事件發(fā)生，說(shuō)明介入治療在兒童血管畸形相關(guān)性咯血中是安全有效的，但在1～8 年的隨訪(fǎng)中共有13例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為31.7%。對(duì)復(fù)發(fā)患兒的臨床資料、影像資料和手術(shù)資料進(jìn)行分析，胸部影像學(xué)及DSA結(jié)果顯示復(fù)發(fā)部位幾乎均位于右肺下葉，同時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患兒MP感染率為76.9%。有文獻(xiàn)報(bào)道，MP的常見(jiàn)感染部位在右肺，它具有體積小、復(fù)制迅速、侵襲力強(qiáng)等特點(diǎn)[20-22]，侵入呼吸道黏膜后借助P1蛋白等黏附蛋白黏附于上皮細(xì)胞[23]，可抑制呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)、介導(dǎo)上皮細(xì)胞損傷甚至死亡、引起呼吸系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)，從而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血管破裂而導(dǎo)致咯血復(fù)發(fā)[22]。

本研究顯示，異常血管數(shù)量是咯血復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，異常血管數(shù)量越多，術(shù)后咯血復(fù)發(fā)的概率越高。究其原因，多條異常血管對(duì)咯血的發(fā)生均有“貢獻(xiàn)度”，且貢獻(xiàn)度與血管的內(nèi)徑呈正相關(guān)，細(xì)小的側(cè)支血管開(kāi)口小，操作空間小，難以成功建立堵閉器的輸送軌道，介入封堵僅能堵閉直徑＞1 mm的異常血管。此外，在進(jìn)行DSA 造影時(shí)由于造影窗口小亦易遺漏罕見(jiàn)部位來(lái)源的異常血管，導(dǎo)致術(shù)后存在部分未堵閉的細(xì)小血管，而這些細(xì)小血管在粗大血管被封堵后，在富含營(yíng)養(yǎng)、壓力高的動(dòng)脈血流供應(yīng)下，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)逐漸變粗變長(zhǎng)，使瘺口增大從而導(dǎo)致咯血復(fù)發(fā)。

綜上，血管相關(guān)性咯血是兒童少見(jiàn)但重要的咯血病因，異常血管內(nèi)徑以及血清MP-PA ≥1:320 與咯血量大小密切相關(guān)。介入治療作為一線(xiàn)治療方式，具有較高的安全性及有效性，但在中長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中仍有一定的復(fù)發(fā)率，異常血管數(shù)量已被確認(rèn)為復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因子，早期咯血復(fù)發(fā)可能與封堵不完全有關(guān)，晚期復(fù)發(fā)多與未堵細(xì)小側(cè)支血管增粗有關(guān)。因此，熟練掌握血管相關(guān)性咯血的特點(diǎn)和介入封堵技術(shù)，規(guī)范定期隨訪(fǎng)，盡早發(fā)現(xiàn)大咯血和復(fù)發(fā)的高危因素，及時(shí)進(jìn)行醫(yī)患溝通和干預(yù)措施才能提高大咯血治療效果并降低咯血復(fù)發(fā)率。