梁 瑛，郎小娥，柴 娜，侯欽強，郝 萌，栗愷雯，李文昕，蘭 宇

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

精神分裂癥是一種復(fù)發(fā)率高、致殘率高及疾病負擔(dān)重的慢性重型精神疾病，主要臨床癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀、認知損害癥狀等。陽性癥狀包括幻覺和妄想，言語性幻聽（auditory verbal hallucinations，AVHs）是精神分裂癥中最常見的幻覺形式。約70%的精神分裂癥病人會出現(xiàn)AVHs，嚴重損害病人的社會功能[1]。有研究顯示，精神分裂癥病人的空腹血清胰島素（fasting serum insulin，F(xiàn)INS）水平與陽性癥狀評定量表（Schedule for Assessment of Positive Symptoms，SAPS）的總陽性癥狀評分以及幻覺總評分呈正相關(guān)[2-3]。精神分裂癥病人發(fā)病初期即已存在FINS 水平升高。2018 年一項研究通過孟德爾隨機分析，評估精神分裂癥病人空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）水平、糖化血紅蛋白（hemoglobin Alc,HbA1c）水平、FINS 水平和2 型糖尿病相關(guān)的遺傳變異及精神分裂癥風(fēng)險的因果關(guān)系，結(jié)果顯示，F(xiàn)INS 水平增加與精神分裂癥的患病風(fēng)險有關(guān)[4]。研究者發(fā)現(xiàn)，伴有AVHs的精神分裂癥病人在額顳區(qū)、感覺運動皮層和島葉皮層出現(xiàn)腦血流下降，并且在額顳葉和皮層下區(qū)域葡萄糖代謝異常[5-6]。但有關(guān)首發(fā)精神分裂癥（first-episode schizophrenia,FES)病人AVHs 各維度與FBG 水平、FINS 水平關(guān)系的研究報道較少。本研究擬探討FES病人AVHs 與FBG、FINS 的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年7 月—2021 年12 月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神科就診的158 例首發(fā)未治療精神分裂癥病人作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第5 版（DSM-Ⅴ）的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)??；③未接受過任何治療；④13～45 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病、腦器質(zhì)性疾病及有腦外傷史；②伴有嚴重認知功能損害或精神發(fā)育遲滯；③有藥物濫用或依賴史；④合并其他精神疾病。本研究已通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 ①一般人口學(xué)資料；②實驗室指標(biāo)：采集研究對象空腹靜脈血，測定其FINS 水平、FBG 水平。③量表評估：所有病人由兩名經(jīng)過一致性評估培訓(xùn)的主治醫(yī)師以上職稱的精神科醫(yī)生采用中文版精神癥狀評定量表（PSYRATS-AH）進行評估。量表由物理特性、情緒特征、認知解釋3 個維度，共11 個條目組成，按0～4 級評分方法計分?？偡譃?～44 分，分數(shù)越高，表示幻聽越嚴重。根據(jù)所有病人的評估結(jié)果分為有AVHs 組和無AVHs 組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，定性資料采用例數(shù)表示。發(fā)病年齡、病程、受教育年限為非正態(tài)分布，以中位數(shù)、四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示。此外，F(xiàn)BG 水平、FINS 水平、物理特征評分、認知解釋評分不符合正態(tài)分布，進行Log 轉(zhuǎn)化后符合正態(tài)分布。 采用t檢驗比較兩組間PSYRATS-AH 總分、各維度分值與FBG 水平、FINS水平間的差異。控制性別、體質(zhì)指數(shù)和受教育年限，采用偏相關(guān)分析對PSYRATS-AH 各維度分值與FBG水平、FINS 水平進行相關(guān)性分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人一般人口學(xué)資料比較（見表1）

表1 有AVHs 組與無AVHs 組病人一般資料、FBG 水平、FINS 水平比較

2.2 年齡分層比較結(jié)果 將有AVHs 組病人按年齡分為青少年組（13～17 歲）和成年組（18～45 歲），兩組病人PSYRATS-AH 總分及物理特征、情緒特征、認知解釋3 個維度評分和FBG、FINS 水平比較見表2。

表2 不同年齡組病人PSYRATS-AH 總分、各維度分值及FBG、FINS 水平比較（±s）

表2 不同年齡組病人PSYRATS-AH 總分、各維度分值及FBG、FINS 水平比較（±s）

注：物理特征、認知解釋、FBG、FINS 為Log 轉(zhuǎn)化后結(jié)果。

組別青少年組成年組P FINS（U/mL）1.15±0.33 1.02±0.23＜0.05例數(shù)41 65總分24.46±9.83 21.03±8.21＞0.05 PSYRATS-AH（分）物理特征0.91±0.17 0.86±0.14＞0.05情緒特征8.71±4.67 6.91±4.20＞0.05認知解釋0.80±0.18 0.77±0.18＞0.05 FBG（mmol/L）0.71±0.37 0.73±0.34＞0.05

2.3 性別分層結(jié)果 將有AVHs 組病人按性別分為男性組和女性組，兩組病人PSYRATS-AH 總分及物理特征、情緒特征、認知解釋3 個維度評分和FBG、FINS 水平比較見表3。

表3 不同性別病人PSYRATS-AH 總分、各維度分值及FBG、FINS 水平比較（±s）

表3 不同性別病人PSYRATS-AH 總分、各維度分值及FBG、FINS 水平比較（±s）

注：物理特征、認知解釋、FBG、FINS 為Log 轉(zhuǎn)化后結(jié)果。

性別男女P FINS（U/mL）1.06±0.30 1.08±0.34＞0.05例數(shù)45 61總分21.80±9.00 22.44±8.80＞0.05 PSYRATS-AH（分）物理特征0.88±0.16 0.88±0.15＞0.05情緒特征7.33±4.57 7.69±4.30＞0.05認知解釋0.77±0.18 0.79±0.17＞0.05 FBG（mmol/L）0.72±0.47 0.73±0.37＞0.05

2.4 相同性別不同年齡病人PSYRATS-AH 總分、各 維度分值及FBG、FINS 水平比較（見表4）

表4 相同性別不同年齡病人PSYRATS-AH 總分、各維度分值及FBG 水平、FINS 水平比較（±s）

表4 相同性別不同年齡病人PSYRATS-AH 總分、各維度分值及FBG 水平、FINS 水平比較（±s）

注：物理特征、認知解釋、FBG、FINS 為Log 轉(zhuǎn)化后結(jié)果。

性別男女FINS（U/mL）1.05±0.35 1.06±0.27＞0.05 1.22±0.30 1.00±0.33＜0.01組別青少年組成年組P青少年組成年組P例數(shù)20 25 21 40總分21.25±9.90 22.24±8.38＞0.05 26.57±8.62 20.28±8.12＜0.01 PSYRATS-AH（分）物理特征0.87±0.19 0.88±0.13＞0.05 0.95±0.14 0.88±0.16＜0.05情緒特征7.40±4.98 7.28±4.31＞0.05 9.63±3.94 6.68±4.16＜0.05認知解釋0.73±0.18 0.79±0.18＞0.05 0.88±0.16 0.76±0.17＜0.05 FBG（mmol/L）0.71±0.43 0.73±0.49＞0.05 0.72±0.03 0.73±0.39＞0.05

2.5 有AVHs 組病人PSYRATS-AH 總分及各維度分值與FBG 水平、FINS 水平的相關(guān)性 對有AVHs組病人控制性別、受教育年限、體質(zhì)指數(shù)后，采用偏相關(guān)分析，分析PSYRATS-AH 總分、各維度分值與FBG、FINS 水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示有AVHs 組病人無論男女PSYRATS-AH 總分、各維度分值與FINS水平均呈正相關(guān)（P＜0.01），見表5。

表5 有AVHs 組不同年齡段PSYRATS-AH 各維度分值與FBG 水平、FINS 水平的相關(guān)性

2.6 不同年齡組病人PSYRATS-AH 總分及各維度 分值與FBG 水平、FINS 水平的相關(guān)性（見表6）

表6 不同年齡組PSYRATS-AH 總分及各維度分值與FBG 水平、FINS 水平的相關(guān)性

3 討論

胰島素受體廣泛分布于大腦，由神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞共同表達。外周胰島素也可通過血腦屏障進入大腦。胰島素作用于多巴胺能系統(tǒng)，在嚴重精神疾病中起著至關(guān)重要的作用。有研究認為，高胰島素水平可能是導(dǎo)致精神分裂癥的潛在因素[7]。首次發(fā)作的精神分裂癥病人的葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，在成人第1 次發(fā)作的精神分裂癥中可檢測到的葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)紊亂可能始于兒童時期[8-9]。2010 年發(fā)表在Mol Psychiatry的一項研究從4 個獨立的臨床中心招募了66 例首發(fā)精神分裂癥病人，研究結(jié)果顯示，首發(fā)精神分裂癥病人循環(huán)胰島素相關(guān)肽水平升高，血糖水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明高胰島素血癥可能在精神分裂癥的發(fā)展中發(fā)揮重要作用[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，有AVHs的青少年組病人FINS 水平更高，較以往研究認為起病較早的女性精神分裂癥病人的陽性癥狀更嚴重的觀點[11]更進一步，本研究只關(guān)注陽性癥狀中的AVHs，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比女性成年組病人，女性青少年組病人PSYRATS-AH 各維度分值更高，不同的是，過去的研究認為女性精神分裂癥病人的陽性癥狀更突出[12]，但在PSYRATS-AH 各維度分值性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kim 等[13]在精神分裂癥病人初始胰島素信號基因（INSRIRSIIRS2）編碼區(qū)的單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotidepolymor phisms,SNPs）發(fā)現(xiàn)IRS2SNP(rs4773092.Cvs816Cvs）在精神分裂癥幻聽病人與非幻聽病人中存在差異。本研究發(fā)現(xiàn)，有AVHs 組病人的FBG 水平和FINS 水平更高，這可能是由于胰島素水平、血糖水平越高，大腦釋放的多巴胺也越多。在一項對嚙齒類動物進行的試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，若胰島素分泌增加，則大腦紋狀體區(qū)域分泌的多巴胺增加20%～55%[14]。Sauerzopf 等[15]認為在首發(fā)精神分裂癥病人中，多巴胺信號傳導(dǎo)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)之間的生理關(guān)系受到干擾。在健康志愿者中，當(dāng)血糖水平較高時，細胞外多巴胺水平較低。但這種關(guān)系在首發(fā)精神病病人中發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人皮質(zhì)下多巴胺功能發(fā)生了改變，且多巴胺功能障礙的程度與陽性和陰性癥狀的嚴重程度有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)：紋狀體多巴胺的異常分泌是幻覺產(chǎn)生的原因之一。多巴胺受體拮抗劑能顯著降低精神病癥狀，而多巴胺激動劑能誘導(dǎo)出精神病癥狀[16-17]。2021 年發(fā)表在Science上的一項研究通過動物實驗發(fā)現(xiàn)紋狀體尾部多巴胺水平的升高是皮層在并無真正聽覺刺激時產(chǎn)生聽覺響應(yīng)的必要條件[18]。

胰島素是一種神經(jīng)肽，在神經(jīng)調(diào)節(jié)及神經(jīng)元可塑性中起著重要作用[19]。胰島素通過減少淀粉樣前蛋白的磷酸化和增加胰島素降解酶來調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白。在高胰島素血癥或者胰島素抵抗情況下，機體胰島素受體下調(diào)，進入大腦的胰島素減少，會造成腦內(nèi)胰島素缺乏，進而造成β-淀粉樣蛋白沉積。淀粉樣蛋白沉積腦區(qū)多集中在默認網(wǎng)絡(luò)，是休息狀態(tài)或不專注于特定任務(wù)時高度活躍的腦網(wǎng)絡(luò)，包括楔前葉/后扣帶、外側(cè)顳葉、前額葉和海馬。默認網(wǎng)絡(luò)主管記憶以及執(zhí)行功能，對于高級認知功能必不可少。既往研究認為，腦中的自發(fā)同步活動可能是幻聽的原因，并且提出幻聽與默認網(wǎng)絡(luò)的自發(fā)活動異常有關(guān)。有研究收集了首發(fā)未用藥的伴有AVHs 癥狀的精神分裂癥病人的靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)，使用格蘭杰因果檢驗方法檢測默認網(wǎng)絡(luò)內(nèi)兩個核心腦區(qū)（后扣帶回皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉皮）的有效連接，發(fā)現(xiàn)有AVHs 的精神分裂癥病人的內(nèi)側(cè)前額葉到左顳下回，后扣帶回到左小腦后葉、左顳下回、右額中回的有效連接顯著降低，認為精神分裂癥病人的幻聽癥狀可能與默認網(wǎng)絡(luò)的信息流有關(guān)[20]。對FES 病人的PSYRATS-AH 各維度分值與其FBG 水平、FINS 水平的關(guān)系罕見報道。本研究發(fā)現(xiàn)，有AVHs 的病人，無論男女PSYRATS-AH 總分、各維度分值與FINS 水平均呈正相關(guān)關(guān)系。相較于有AVHs的成年組病人，青少年組病人無論男女在AVHs 的物理特征維度分值與FINS 水平的相關(guān)性更強。有AVHs 組的病人其FBG 水平、FINS 水平均更高，成年組病人PSYRATS-AH 總分、各維度分值均與FBG 水平均未見相關(guān)性，但有AVHs 的青少年組病人PSYRATS-AH 總分、各維度分值均與FBG 水平存在正相關(guān)關(guān)系。

4 小結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)，有AVHs的FES病人PSYRATS-AH各維度均與FINS 水平呈正相關(guān)，青少年病人物理特征維度與FINS 水平的相關(guān)性更強。有AVHs 的青少年FES 病人的PSYRATS-AH 各維度均與FBG 水平呈正相關(guān)，但是還需要更大的樣本量驗證，且本次研究只進行了橫斷面研究，今后需要進一步進行縱向研究。