王思淵，魯輝 綜述，楊純 審校

1.蘇州市藥品檢驗檢測研究中心，江蘇 蘇州 215000；2.蘇州大學附屬兒童醫(yī)院兒科病研究所，江蘇 蘇州 215000

目前，國內外大型醫(yī)藥企業(yè)在程序性死亡受體?1（programmed death receptor?1，PD?1）／程序性死亡配體1（PD?ligand 1，PD?L1）類單抗藥物的研發(fā)和生產(chǎn)中發(fā)展迅速，臨床上也已將PD?1／PD?L1 類單抗藥物應用于多種腫瘤治療中。自2018年首個PD?1／PD?L1 類單抗藥物在國內獲批上市以來，其在腫瘤免疫治療中的應用及發(fā)展引起了廣泛關注，但也陸續(xù)暴露出由于其作用機制及適應證范圍不明確而引起的超適應證應用等不合理用藥情況。本文將系統(tǒng)地從“免疫正常化”和“腫瘤微環(huán)境”兩個維度歸納PD?1／PD?L1 類單抗藥物的作用機制，并在此基礎上對我國目前已上市的8 個品種PD?1／PD?L1 類單抗藥物的研發(fā)歷程、獲批適應證、臨床試驗、用法用量、不良反應等作一綜述，以期為臨床合理使用PD?1／PD?L1類單抗藥物提供參考。

1 PD?1／PD?L1類單抗藥物的作用機制

PD?1 屬于免疫球蛋白 B7?CD28 家族的Ⅰ型跨膜蛋白，由268 個氨基酸組成。PD?1 在人體免疫應答中起負調控作用［1］。其主要配體PD?L1 廣泛表達于相關抗原呈遞細胞及其他非血液細胞［2］。

1.1 免疫正?；?機體的免疫反應受多種正負因素的調節(jié)，以實現(xiàn)在維持自身免疫耐受的前提下消除病因。免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中一系列抑制性信號通路，用于維持機體免疫穩(wěn)態(tài)。PD?1 就是一類在T細胞高表達的免疫檢查點分子。PD?1 與其配體PD?L1／2結合后，自身免疫受體酪氨酸轉換基序（immu?noreceptor ttyrosine?based switch motif，ITSM）結構改變，調控T 細胞相關信號通路。PD?1 還可通過抑制糖酵解、促進脂肪酸的氧化等方式影響T 細胞的代謝。綜上，PD?1 通過多種方式抑制T 細胞活化與克隆擴增，誘導T 細胞耗竭，發(fā)揮免疫反應的剎車作用。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而在體內生長和增殖的現(xiàn)象。當PD?1 與PD?L1 結合時，通過抑制磷酸化磷脂酰肌醇?3?激酶、激活蛋白激酶B、活化T 細胞刺激性信號通路以及分泌干擾素等方式干擾T 細胞活化的下游信號通路，抑制T 細胞轉錄，從而抑制T 細胞的免疫功能。阻斷PD?1與PD?L1的結合可減弱對T 細胞活化的抑制作用，激活內源性抗腫瘤免疫反應。因此，PD?1／PD?L1 類單抗藥物在原理上并不是簡單的增強免疫反應，而是將機體應有的但在腫瘤進展中被弱化的反應帶回常態(tài)。雖然客觀上是增強了機體的免疫反應，但這才是機體應對腫瘤應有的正常反應。2010年，BRAHMER 等［3］在結直腸腫瘤臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，運應用抗PD?1抗體阻斷PD?1與PD?L1 的結合，可觀察到在轉移性結直腸腫瘤患者體內持久的免疫反應。隨后，WESTIN 等［4］在2014年采用抗PD?1 抗體帕博利珠單抗和利妥昔單抗聯(lián)合用藥的方案在淋巴瘤的治療中激起了T 細胞的應答，有效提高了患者存活率。PD?1 與 PD?Ls 結合被PD?1／PD?L1 類單抗藥物阻斷，重新激活機體受抑制的T 細胞，從而達成對腫瘤細胞的重新識別和增強機體抵抗腫瘤的作用。同時也有研究者發(fā)現(xiàn)，過表達IL?12 的惡性黑色素瘤細胞在腫瘤免疫微環(huán)境重建過程中抑制T細胞表面PD?1的表達［5］。

1.2 腫瘤微環(huán)境 腫瘤微環(huán)境中，在腫瘤細胞的誘導下，PD?1／PD?L1 信號通路的表達異常，使免疫平衡趨于免疫抑制方向，導致腫瘤細胞逃避機體免疫的免疫監(jiān)視，不能通過免疫系統(tǒng)識別“非己”細胞并將其清除，使免疫系統(tǒng)非但不能有效殺傷并清除腫瘤細胞，反而會起到促進腫瘤細胞生長和轉移的作用，利于腫瘤免疫逃避。最終腫瘤細胞在體內大量增殖導致腫瘤［6］。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素及其他炎癥因子刺激能迅速誘導多種腫瘤組織PD?L1 表達，通過與活化T 細胞表面PD?1 結合抑制腫瘤特異的T 細胞活化效應。阻斷PD?1與PD?L1的結合可恢復腫瘤特異T細胞的抗腫瘤免疫反應，提示PD?1／PD?L1是腫瘤免疫治療的潛在靶點。2014年，TAUBE 等［7］應用抗PD?1 抗體納武利尤單抗對多例黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、結直腸癌或前列腺癌晚期患者進行研究發(fā)現(xiàn)，阻斷PD?1／PD?L1 通路，改變腫瘤微環(huán)境，可引起很強的免疫反應，用于腫瘤治療。沈輝等［8］也通過組織標本分析證明了在乳腺癌腫瘤微環(huán)境中，PD?1、T細胞免疫球蛋白黏蛋白?3（T cell immu?noglobulin and mucin domain?3，TIM?3）介導的信號通路對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展起重要作用。之后，周杰等［9］在 2020年通過檢測腫瘤微環(huán)境中 PD?1 的表達情況，探討了PD?1 表達對相應彌漫大B 細胞淋巴瘤發(fā)生和發(fā)展的影響。同時，也有一些研究表明，放化療后免疫抑制微環(huán)境重新形成與患者PD?1／PD?L1信號通路的過度激活高度相關［10］。介于部分患者對PD?1／PD?L1 類單抗藥物治療缺乏陽性反應以及PD?1／PD?L1 類單抗藥物并非適用于所有腫瘤類型的問題，研究者們也從免疫學、基因學及病毒學等多個角度探討了抗PD1 治療生物標志物的研究，以促進合理地應用免疫檢查點阻斷劑［11?12］。

2 已上市的PD?1／PD?L1類單抗藥物

繼2014年首個PD?1／PD?L1類單抗藥物帕博利珠單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局（USFDA）批準上市以來，全球已有10 種 PD?1／PD?L1 類單抗藥物獲批上市應用于多種腫瘤的治療。2018年，抗PD?1 抗體納武利尤單抗和帕博利珠單抗先后被中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準上市。截至2020年底，除賽諾菲和默克／輝瑞的兩個產(chǎn)品暫未獲得國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Admini?stration，NMPA）批準外，其余8 個品種的PD?1／PD?L1 類單抗藥物已陸續(xù)在中國獲批上市，其中有4 個來自跨國企業(yè)，4 個來自本土藥企。同時，全球有4 000 多個 PD?1／PD?L1 單抗臨床試驗在研，其中 3 674 個處于活躍狀態(tài)。在國內，有超過50 個PD?1／PD?L1 類單抗藥物品種處于研發(fā)或臨床試驗階段。截至2020年底，國內藥企已申報PD?1／PD?L1 類抗體藥物42個單抗和13個雙抗，累計已達55個。

2.1 納武利尤單抗（Nivolumab） 納武利尤單抗注射液俗稱O 藥，是我國批準上市的首個以PD?1 為靶點的單抗藥物。該藥物由美國百時美施貴寶公司研制開發(fā)，并于2018年6月15日在國內獲批上市，為一種針對PD?1 受體的人源化單抗（IgG4 亞型），結合區(qū)域為N 環(huán)。截至2020年，經(jīng)NMPA 兩次擴大適應證審批后，納武利尤單抗適應證包括治療表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）成人患者、接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展且腫瘤PD?L1表達陽性（表達PD?L1的腫瘤細胞≥1%）的復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）患者以及既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者。根據(jù)丘九望等［13］對179例患者納武利尤單抗應用分析發(fā)現(xiàn)，肺癌（58 例，占32.40%）、肝癌（40例，占22.35%）、宮頸癌（16例，占8.94%）和卵巢癌（15 例，占8.38%）在臨床上存在不少超藥品說明書用法。而且納武利尤單抗于2020年成為第1 個在國內獲批用于胃癌治療的免疫檢查點抑制劑，備受醫(yī)療及科研工作者的關注［14］。

2.2 帕博利珠單抗（Pembrolizumab） 由美國默沙東公司研發(fā)的帕博利珠單抗注射液俗稱K 藥，作為全球首個獲批的PD?1／PD?L1 類單抗藥物，于2018年7月25日在國內獲批上市，是納武利尤單抗注射液之后第2 個正式在我國上市的PD?1／PD?L1 單抗類藥物。帕博利珠單抗為抗PD?1 受體的人源化單抗（IgG4亞型），結合區(qū)域為C’D環(huán)，適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。在獲批后已陸續(xù)有文獻報道應用帕博利珠單抗注射液治療轉移性惡性黑色素瘤的病例［15］。邵榮杰等［16］估算，若將帕博利珠單抗納入醫(yī)保目錄后，隨著接受治療人數(shù)的增加，2020—2024年醫(yī)保基金支出會有所增加，但用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤患者治療費用占當年醫(yī)?；鹂傊С龅谋壤龝鹉赀f減。該研究從側面證明了帕博利珠單抗注射液治療惡性黑色素瘤的顯著療效。同時，由于帕博利珠單抗注射液在美國獲批的多種適應證及較廣泛的應用，將其用于治療復發(fā)轉移性SCCHN［17］、結腸癌［18］、前列腺癌［19］、聯(lián)合阿昔替尼治療晚期和轉移性腎癌［20］、聯(lián)合多西他賽治療一線化療進展后晚期NSCLC的報道也屢見不鮮［21］。

2.3 信迪利單抗（Sintilimab） 2018年 12月，NMPA批準由國內本土藥企蘇州信達生物制藥有限公司自主研發(fā)的重組全人源免疫球蛋白G（IgG4）亞型抗PD?1單抗（信迪利單抗注射液）上市。其為首批獲批上市的國產(chǎn)PD?1／PD?L1 類單抗藥物，具有抗腫瘤免疫治療“中國創(chuàng)新時代”里程碑式的作用。信迪利單抗注射液結合區(qū)域為FG 環(huán)，適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。除了已獲批的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應證，信達生物制藥有限公司還正在進行信迪利單抗注射液的20 多項臨床試驗，包括一線非鱗非小細胞肺癌、一線肺鱗癌和食道癌等［22］。2020年 4月，信迪利單抗獲得USFDA 授予的治療食管癌的孤兒藥資格，是該藥獲得的第3 個孤兒藥資格。在此之前，信迪利單抗已分別獲得歐洲藥品管理局（European Medi?cines Agency，EMA）和USFDA授予的治療T細胞淋巴瘤的孤兒藥資格。同時，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗或鹽酸安羅替尼膠囊一線治療晚期肝細胞癌的臨床研究也取得了重大進展［23?24］。信達生物制藥有限公司的研發(fā)人員還發(fā)現(xiàn)，單獨使用PD?1 抑制劑可能不足以恢復雙陽性T 細胞抗腫瘤的能力，而TIM?3阻斷劑可發(fā)揮協(xié)同作用，相關方案可用于治療對PD?1／PD?L1 耐藥的患者［25］。但值得重視的是，臨床上超適應證使用信迪利單抗注射液的情況仍普遍存在。如文獻報道使用信迪利單抗治療復發(fā)或轉移晚期食管癌患者［26］。石柳柳等［27］對 2019年蘇州九龍醫(yī)院信迪利單抗的使用合理性分析發(fā)現(xiàn)，用藥不合理主要表現(xiàn)為超適應證用藥、聯(lián)合用藥不合理、用藥療程不合理和用法用量不合理4 方面。相信隨著相關臨床試驗的開展，新適應證的申報與獲批，信迪利單抗將在腫瘤免疫治療領域發(fā)揮更大的作用。

2.4 特瑞普利單抗（Toripalimab） 同樣在2018年12月首批獲批上市的國產(chǎn)PD?1／PD?L1 類單抗藥物還有特瑞普利單抗注射液。該藥是上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司自主研發(fā)，由其全資子公司蘇州眾和生物醫(yī)藥公司生產(chǎn)的抗PD?1 受體的人源化單抗（IgG4型），結合區(qū)域為FG 環(huán)。其獲批適應證為治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤，其他類型癌癥適應證尚未獲批。其對轉移性黑色素瘤治療的安全性和療效在臨床應用中得到了肯定［28］。李文娟等［29］回顧性分析了 2019 — 2020年中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院采用特瑞普利單抗治療的35 例惡性黑色素瘤等晚期惡性腫瘤患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)客觀緩解率23%，疾病控制率可達76%。2020年，SHENG 等［30］報道了特瑞普利單抗治療轉移性尿路上皮癌Ⅱ期臨床研究結果，證明了可接受的安全性和良好的臨床活性。在針對晚期NSCLC的臨床研究中，特瑞普利單抗也表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性［31］。JIAO 等［32］報道了1例應用特瑞普利單抗聯(lián)合局部放療治療PD?L1 過表達晚期肺肉瘤樣癌取得較好術后療效的病例。2020年9月，繼治療黏膜黑色素瘤及鼻咽癌獲得USFDA 孤兒藥資格認定后，特瑞普利單抗用于治療軟組織肉瘤成為該藥獲得的第3 個USFDA 孤兒藥資格認定。在國內，NMPA 藥品審評中心已受理特瑞普利單抗用于治療鼻咽癌和既往接受過系統(tǒng)治療的局部進展或轉移性尿路上皮癌的新適應證。

2.5 卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）卡瑞利珠單抗注射液是由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司全資子公司蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)，2019年獲批上市的國產(chǎn)PD?1／PD?L1 類單抗藥物。該藥物為抗PD?1 受體的人源化單抗（IgG4 型），結合區(qū)域為CC’和FG 環(huán)?？ㄈ鹄閱慰闺m然上市時間相對較晚，但在2020年已獲得NMPA 擴大適應證審批3 個新適應證。目前，卡瑞利珠單抗適應證包括用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療；既往接受過索拉非尼治療和／或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細胞癌患者的治療；聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于EGFR 基因突變陰性和ALK 陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC 的一線治療；既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療4 個領域。其為目前適應證覆蓋癌種最多的國內已上市PD?1／PD?L1 類單抗藥物。值得注意的是，其為第1 個在國內獲批用于晚期肝癌治療的 PD?1／PD?L1 類單抗藥物。一項包含 200 多例晚期復發(fā)肝癌患者的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，14.7%的患者腫瘤顯著縮小，6 個月存活率達74.4%，所有患者的中位生存期為13.8 個月［33］。該數(shù)據(jù)顯著高于歷史對照，且不低于國外同類藥物。2020年9月，蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司還申報了聯(lián)合順鉑和吉西他濱一線治療局部復發(fā)或遠處轉移鼻咽癌患者的新適應證，并于2021年4月獲批。臨床數(shù)據(jù)表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑對復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者具有良好的耐受性和治療選擇，且具有可控的毒副作用［34］。

2.6 替雷利珠單抗（Tislelizumab） 2019年12月26日，NMPA 批準替雷利珠單抗注射液上市，成為國內上市的第4 個國產(chǎn)PD?1／PD?L1 類單抗藥物。替雷利珠單抗是由國內藥企百濟神州生物科技有限公司自主研發(fā)的人源化IgG4抗PD?1單克隆抗體，獲批適應證為用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和接受含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12 個月內進展的局部晚期或轉移性PD?L1 高表達的尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）患者的治療。百濟神州生物科技有限公司研發(fā)團隊通過對Fc 端序列的改變，在保留其結合活性的同時實現(xiàn)了ADCC 與CDC 的最小化。同時，該公司努力擴大適應證領域，替雷利珠單抗聯(lián)合化療在NSCLC 和卵巢癌治療領域已被證明具有良好的抗腫瘤活性［35?38］。

2.7 度伐利尤單抗和阿替利珠單抗（Durvalumab &Atezolizumab） 以上6種在國內已獲批上市的PD?1／PD?L1 類單抗藥物均為 PD?1 免疫檢查點抑制劑，在配體 PD?L1 檢查點抑制劑方面，2019 和 2020年，阿斯利康公司的度伐利尤單抗和羅氏制藥的阿替利珠單抗在國內獲批上市?；?018年在New England Journal of Medicine 發(fā)表的臨床實驗結果，度伐利尤單抗注射液獲批的適應證為用于接受鉑類藥物為基礎的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進展的不可切除、Ⅲ期 NSCLC 患者的治療［39］?；颊?3年生存率可達57%，預期5年生存率可能會超過50%［40］。這是國內首個獲批用于Ⅲ期肺癌治療的PD?L1 免疫抑制劑。該藥還在2019年7月被USFDA 授予一線治療SCLC孤兒藥資格。

而阿替利珠單抗的適應證則是聯(lián)合化療（卡鉑和依托泊苷），用于一線治療成人廣泛期SCLC。該適應證2019年3月在美國首次獲批，成為近20年來首個被批準用于治療廣泛期SCLC 的藥物。隨后，2019年6月，阿替利珠單抗的這個適應證在歐盟獲得批準。同時，羅氏阿替利珠單抗在國內同樣重視早期、晚期肺癌適應證的開發(fā)，還布局了乳腺癌、肝癌、腎細胞癌等領域的臨床研究。

2.8 阿維魯單抗和西米普利單抗（Avelumab&Cemi?plimab） 除了已在國內上市的以上8個品種的PD?1／PD?L1類單抗藥物外，還有默克／輝瑞的阿維魯單抗和賽諾菲的西米普利單抗兩個產(chǎn)品暫未獲得NMPA批準。阿維魯單抗為PD?L1 免疫抑制劑，在海外用于默克爾細胞癌、尿路上皮癌及腎癌的治療。其中，用于一線維持治療接受含鉑化療后未進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者被USFDA 授予為“突破性療法”。根據(jù)700 例不可手術的初治局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者組成的臨床實驗數(shù)據(jù)顯示，阿維魯單抗加最佳支持治療組相比最佳支持治療單獨治療組可顯著延長所有患者的生存期，中位總體生存期為21.4 個月，可降低31%的死亡風險，其中PD?L1陽性腫瘤患者死亡風險降低44%［41］。西米普利單抗則是可用于轉移性皮膚鱗狀細胞癌治療的抗PD?1 單克隆抗體。2020年，USFDA 還授予了西米普利單抗優(yōu)先審查資格，用于治療PD?L1 高表達的晚期NSCLC患者。

國內已上市的PD?1／PD?L1 類單抗藥物的臨床適應證見表1。

表1 國內已上市PD?1／PD?L1類單抗藥物的臨床適應證Tab.1 Clinic indications of PD?1／PD?L1 mAbs listed in China

3 用法與不良反應

自2018年首款PD?1／PD?L1類單抗藥物獲批上市以來，其臨床應用越來越廣泛，且已有多個品種納入醫(yī)保。但隨著使用PD?1／PD?L1 類單抗藥物患者群體的擴大，有關PD?1／PD?L1 類單抗藥物引起不良反應事件的病例報道也逐年增加，國內已上市的8個品種PD?1／PD?L1 類單抗藥物的用法用量及報道的不良反應情況見表2。

表2 國內已上市的PD?1／PD?L1類單抗藥物的用法用量及不良反應匯總Tab.2 Summary of usages，dosages and adverse reactions of PD?1／PD?L1 mAbs listed in China

4 展望

相較于傳統(tǒng)抑制劑只能針對相應靶點，PD?1／PD?L1 類單抗藥物可適用于多種實體瘤，且具有抑制腫瘤復發(fā)轉移、可用于治療晚期腫瘤及副作用相對較小等優(yōu)勢，而拓展適應證成為8種已上市PD?1／PD?L1 類單抗藥物近期的主要研發(fā)方向。除此以外，國內還有超過50 個PD?1／PD?L1 類單抗藥物品種處于研發(fā)或臨床實驗階段。如蘇州康寧杰瑞生物科技有限公司、上海思路迪生物技術有限公司、先聲藥業(yè)集團有限公司聯(lián)合開發(fā)的全球首個皮下注射PD?L1抑制劑KN035獲得了USFDA 晚期膽道癌的孤兒藥資格，并于2020年12月獲NMPA 生物制品上市許可申請受理，其相關適應證包括標準治療失敗的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability?high，MSI?H）／錯配修復功能缺陷（deficiency in mismatch repair，dMMR）晚期結直腸癌、胃癌及其他晚期實體瘤。和鉑醫(yī)藥（蘇州）有限公司用于治療鼻咽癌的PD?L1 抗體HBM9167 的Ⅱ期臨床試驗獲得了USFDA 批準并授予孤兒藥資格。基石藥業(yè)（蘇州）有限公司用于治療肝細胞癌的PD?1 抗體CS1003 的Ⅰ期臨床試驗正在澳洲、新西蘭和中國同步進行。同時，以PD?1／PD?L1 類單抗藥物為基礎的雙特異抗體的研發(fā)與試驗也進入了快速增長期，國內已有超過20 個雙特異抗體在研。在雙特異抗體研發(fā)領域的生產(chǎn)廠家中可見多家已上市PD?1／PD?L1 類單抗藥物生產(chǎn)廠家，如信達生物制藥有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司等。同時，隨著PD?1／PD?L1 類單抗藥物國內上市廠家數(shù)的增多以及醫(yī)保談判的進行，新增的PD?1／PD?L1 類單抗藥物申報廠家已明顯減少。因此，PD?1／PD?L1 類單抗藥物及雙特異抗體研發(fā)的高水平大投入重復建設應引起相關監(jiān)管部門重視。