王軍，張東，馮貞貞，2，張樹娟，趙貴香，張海龍，2，李建生，2*

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以咳嗽為主要或唯一癥狀的特殊類型哮喘，我國近1/3的慢性咳嗽與之相關［1-3］，30.0%～35.7%的CVA患者會在5年內演變成典型哮喘［4-5］。中醫(yī)藥在治療CVA方面療效確切，能夠有效改善患者臨床癥狀、提高生活質量、減少CVA急性發(fā)作次數(shù)等［6-11］。辨證論治是中醫(yī)立法處方、診療疾病的關鍵環(huán)節(jié)［12］，開展證候診斷標準研究對于證候辨識度及中醫(yī)整體辨治水平的提高具有重要意義［13］。臨床常見證候的選擇是證候診斷標準研究中的關鍵問題之一，其直接影響著所形成標準的準確性、實用性以及是否易于推廣等［14］。基于此，本研究通過檢索相關文獻，初步探究CVA常見證候及其癥狀分布規(guī)律，以期為CVA臨床實踐及后續(xù)中醫(yī)證候診斷標準建立相關的臨床調查研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數(shù)據知識服務平臺、維普網（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed）收錄的涉及CVA證候或癥狀的相關文獻。檢索式以CNKI為例：（主題詞：咳嗽變異性哮喘OR咳嗽變異型哮喘OR咳嗽性哮喘OR CVA OR cough variant asthma OR風哮）AND（主題詞：中醫(yī)OR證候OR證型OR癥狀）NOT（主題詞：小兒OR兒童），匹配選擇“精確”，其余各項選擇默認設置。檢索日期為建庫至2021-10-02。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）文獻類型為臨床觀察及干預性研究、醫(yī)家經驗、個案報道；（2）研究對象為CVA患者；（3）年齡≥16歲；（4）涉及證候或癥狀分布。

1.2.2 排除標準 （1）無法獲取全文者；（2）重復發(fā)表的文獻（僅保留1篇）。

1.3 數(shù)據庫的建立與規(guī)范 應用SPSS 25.0軟件，提取合格文獻的標題、年份、期刊、作者、證候、癥狀等信息以建立數(shù)據庫。參照《中醫(yī)臨床診療術語第2部分：證候（修訂版）》［15］和《實用中醫(yī)診斷學（精）》［16］對證候名稱進行規(guī)范，病因病機相同的證候統(tǒng)一證候名，如“風寒犯肺證”“風寒束肺證”“風寒襲肺證”統(tǒng)一為“風寒犯肺證”；參考《中醫(yī)藥學名詞-2004》［17］對癥狀內涵相同或差異較小的名稱進行規(guī)范和統(tǒng)一，如“痰黃”“痰色黃”“痰深黃”統(tǒng)一為“痰黃”。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件對癥狀、證候進行頻次與頻率描述，其中頻率為頻次與條目數(shù)之比。選擇頻率>5%的癥狀進行因子分析，基于最大方差法得到旋轉因子載荷矩陣，提取特征值>1的公因子作進一步系統(tǒng)聚類分析，根據聚類結果推斷潛在證候。采用孔明燈Lantern 5.0軟件［18］，基于雙步隱樹分析LTMEAST算法，選擇頻率>3%的癥狀構建隱結構模型，采用直連分析進行模型詮釋，并繪制信息曲線圖；結合醫(yī)學專業(yè)知識及研究小組討論，對隱變量進行綜合聚類，推斷潛在證候，采用泛連分析對綜合聚類模型進行詮釋。應用模型貝葉斯信息準則（BIC）評分［19］評價所得模型，選擇負分計量，分值越大提示所得模型越好。

1.5 常見證候及其癥狀的確定

1.5.1 常見證候 至少滿足以下2個條件：（1）頻率>3%的證候；（2）系統(tǒng)聚類分析推斷出的潛在證候［20］；（3）隱結構模型分析中綜合聚類推斷的證候［21］。

1.5.2 常見證候對應的癥狀特征 至少滿足以下1個條件：（1）頻數(shù)描述中，常見證候對應的頻率≥3%的癥狀；（2）因子分析中，載荷系數(shù)≥0.3的癥狀［22］；（3）隱結構模型分析中，綜合聚類后累計信息覆蓋度達95%的癥狀［23］。

2 結果

2.1 文獻篩選 獲取文獻10 353篇，查重后剔除2 281篇，閱讀題目及摘要剔除7 397篇，閱讀全文剔除54篇，最終納入文獻621篇。涉及證候或癥狀者作為1條記錄，共計1 565條記錄，包括1 328條證候條目及888條癥狀條目。

2.2 癥狀分布 規(guī)范后涉及癥狀115個，累計頻次7 096次，頻率較高的有咳嗽、咽癢、痰量少、舌紅、苔薄白等。頻率>5%癥狀分布見表1。

表1 咳嗽變異性哮喘的癥狀分布（頻率>5%）Table 1 Symptom distribution of cough variant asthma（frequency over 5%）

2.3 證候分布 規(guī)范后涉及證候39個，累計頻次1 464次。頻率按高低依次為風邪犯肺證、風寒犯肺證、肺陰虛證、風熱犯肺證、痰熱壅肺證、肺氣虛證、痰濕蘊肺證、肺脾氣虛證等。頻次≥10次證候分布見表2。

2.4 因子分析與系統(tǒng)聚類分析 選擇頻率>5%的癥狀進行因子分析，結果顯示，KMO值為0.755（>0.5），P<0.001，提示變量之間存在差異，可以進行因子分析。提取特征值>1的公因子，共得到16個公因子，記作F1、F2、F3……F16，對總方差的貢獻率為68.057%?；诮M間連接方法，測量方法為平方歐氏距離，進一步對16個公因子作系統(tǒng)聚類分析，獲得樹狀圖后，截距選擇為19，共得到7類癥狀組合，見圖1。F12（舌淡白、苔白）癥狀較少，無辨證意義，故予剔除，最終得到6類癥狀組合，記為C1、C2……C6。保留旋轉后成分矩陣中因子載荷系數(shù)≥0.3的癥狀，結合專業(yè)知識，推斷出6個潛在證候，見表3。

表3 系統(tǒng)聚類分析結果及潛在證候Table 3 Hierarchical clustering results and potential syndromes

圖1 公因子系統(tǒng)聚類樹狀圖Figure 1 Hierarchical clustering dendrogram for common factors

2.5 隱結構模型分析 選擇頻率>3%的72個癥狀（咳嗽除外）進行隱結構模型學習，以癥狀作為顯變量構建模型，得到21個隱變量，分別記作Y0、Y1、Y2……Y20，每個隱變量均包含2個隱類，共計42個隱類，見圖2。模型的BIC總評分為-18 711.55。

圖2 頻率>3%的癥狀隱結構模型圖Figure 2 Latent structure model diagram for symptoms of cough variant asthma with a percent frequency>3%

模型詮釋：分別得到21個隱變量的信息曲線及類概率分布。結合專業(yè)知識，對詮釋結果進行分析，以隱變量Y17為例：結合隱結構模型圖與Y17的信息曲線（圖3）可知，隱變量Y17與納呆、大便溏薄、脈濡相連，3個顯變量對隱變量Y17的累計信息覆蓋度達95%，說明他們之間關系密切，納呆、大便溏薄、脈濡可視作隱變量Y17劃分目標人群的主要依據。

圖3 隱變量Y17信息曲線Figure 3 Information curve of latent variable Y17

綜合聚類：結合專業(yè)知識及小組討論，對21個隱變量進行綜合聚類并推斷出12個潛在證候，包括風邪犯肺證、風寒犯肺證、風熱犯肺證、風燥犯肺證、風痰戀肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊肺證、肝火犯肺證、肺氣虛證、肺陰虛證、肺脾氣虛證、腎陽虛證，見表4。

表4 隱結構綜合聚類分析結果Table 4 Results of latent structure and comprehensive clustering analyses

2.6 常見證候及其癥狀 結合以上結果，最終確定11個常見證候，包括風邪犯肺證、風寒犯肺證、風熱犯肺證、風燥犯肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊肺證、肝火犯肺證、寒飲伏肺證、肺氣虛證、肺陰虛證、肺脾氣虛證。常見證候及其癥狀分布見表5。

表5 咳嗽變異性哮喘常見證候及其癥狀特征Table 5 Common syndromes and corresponding symptoms of cough variant asthma

3 討論

證候是疾病發(fā)展到某一階段時病因、病機、病性、病勢的高度概括，是中醫(yī)學認識疾病和辨證論治的核心［24］。證候診斷規(guī)范化、客觀化是現(xiàn)代中醫(yī)臨床研究亟待解決的關鍵問題［25-27］，其核心是證候診斷標準研究［28］。常見證候的確定則是證候診斷標準建立的關鍵環(huán)節(jié)［14］。證候-癥狀之間呈現(xiàn)復雜的非線性關系，單用一種統(tǒng)計分析、數(shù)據挖掘方法常難以解決問題，如若采用幾種方法計算的參數(shù)進行綜合判定可優(yōu)勢互補，提高結果的準確性。近年來，多元統(tǒng)計分析及數(shù)據挖掘技術的應用為證候規(guī)范化研究提供了客觀技術支撐，在常見證候的確定中也有應用［20，29-30］。多元統(tǒng)計分析方法是探討高維數(shù)據內在規(guī)律的一種方法［31］，具體應用有聚類分析、因子分析、回歸分析、相關性分析等；數(shù)據挖掘指從復雜的實際應用數(shù)據中提取出隱含的信息［32］，具體應用涉及隱結構、關聯(lián)規(guī)則、BIC、決策樹、人工神經網絡等方法。本研究基于文獻資料，采用頻數(shù)統(tǒng)計、系統(tǒng)聚類及隱結構模型分析的方法對CVA常見證候及其癥狀特征展開分析。

頻率較高的癥狀有咳嗽、咽癢、痰量少等，符合CVA疾病特點。CVA以持續(xù)或反復發(fā)作的咳嗽為主要表現(xiàn)，具有陣咳、攣急、干咳、咽癢等熱點［33-34］，癢則為風，風盛則攣急，提示風邪為本病的關鍵致病因素，與相關研究一致［35］。結合證候分布特點，風邪犯肺證頻次最高，提示風邪犯肺證為該病最常見的證候，與相關研究結果一致［36-38］。此外，頻率較高的證候還包括風寒犯肺證、肺陰虛證、風熱犯肺證等，表明風邪既可單獨致病，亦常挾寒、熱等邪來犯［39-40］；風為陽邪，若邪氣偏盛，化燥傷陰，或素體陰虧血少，或久咳損耗肺津，則易引起肺陰虛之證［41-42］。

通過系統(tǒng)聚類分析推斷出6個潛在證候，隱結構綜合聚類得到12個潛在證候。綜合3種分析結果顯示，風邪犯肺證、風寒犯肺證、風燥犯肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊肺證、寒飲伏肺證和肺脾氣虛證同時符合2個條件，風熱犯肺證、肝火犯肺證、肺氣虛證及肺陰虛證同時符合3個條件，提示上述證候重要程度較高，可作為CVA常見證候。結合近年來相關研究，郭楚杰［43］對83例CVA患者進行調查發(fā)現(xiàn)，CVA標實證以風邪犯肺證、痰濕蘊肺證、風寒犯肺證和痰熱壅肺證為主，本虛證以肺陰虧虛證及肺脾氣虛證為主；李風雷等［44］基于文獻對CVA證素進行研究發(fā)現(xiàn)，CVA病性證素以風為主，風+寒、風+熱的組合頻次最高；溫敏勇等［45］運用系統(tǒng)聚類分析的方法對73例CVA患者的中醫(yī)癥狀資料展開研究，得到風寒襲肺證、痰熱壅肺證、肝火犯肺證、肺陰虧虛證及肺氣虧虛證等5個證型；黃少君等［46］采用橫斷面調查方法收集101例CVA患者信息，得出4個臨床主要證候（風邪犯肺證、肝火犯肺證、痰濕蘊肺證、肺氣虛弱證）。本研究結果與之基本一致。

本研究得出的風燥犯肺證和寒飲伏肺證雖然與既往研究結果［45-46］不同，但根據本研究分析結果，結合CVA疾病特點及近年來有關文獻報道［47-50］，認為風燥犯肺證及寒飲伏肺證與CVA的發(fā)生、發(fā)展密切相關，可作為CVA常見證候。CVA屬于中醫(yī)學“咳嗽”“久咳嗽”范疇，患者常咽癢即咳，少痰，突然發(fā)作，既有風邪善行而數(shù)變的特征，又具備燥性干澀的特點，風燥犯肺為其主要病機［51］；此外，臨床常見部分CVA患者對冷空氣尤為敏感，此類因寒邪引起的CVA，中醫(yī)又多從“寒咳”論治，《難經》言：“形寒飲冷則傷肺”，寒邪在該病發(fā)生、發(fā)展及演變過程中發(fā)揮著重要作用［52］，寒飲伏肺亦為本病的主要病機之一［53］。

綜合上述，本研究最終確定CVA常見證候11個，包括風邪犯肺證、風寒犯肺證、風熱犯肺證、風燥犯肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊肺證、肝火犯肺證、寒飲伏肺證、肺氣虛證、肺陰虛證和肺脾氣虛證，并進一步明確了各證候對應癥狀特征。CVA病機復雜多變，常見證候及其癥狀特征可為臨床辨證提供參考，如患者出現(xiàn)咳嗽、痰白、痰質稀、痰量多、泡沫痰、氣短、乏力、汗出、惡風等癥狀，辨證為肺氣虛證；出現(xiàn)咳嗽、痰黃、痰量少、痰黏難咯、咽干、咽痛、口干、口渴、大便秘結等癥狀者，則為肺陰虛證。本研究在進行隱結構模型分析時，因考慮咳嗽作為CVA核心癥狀，出現(xiàn)頻率最高，但對本病辨證意義較小，為降低數(shù)據噪聲，未納入模型構建；部分常見證候不能與其癥狀較好匹配，如肺陰虛證見脈滑等，推測其原因可能在于CVA病因病機復雜，復合證候較為常見，肺陰虛證常兼有痰熱證，而本研究在分析時僅對復合證候進行了拆分，未同時對其癥狀進行拆分，有待進一步研究；常見證候及其癥狀特征的確定，各癥狀間關系及證候診斷條件的建立等，尚需進一步開展臨床調查研究。

作者貢獻：王軍進行文章的構思、寫作與數(shù)據分析、管理，對文章整體負責；王軍、張東、馮貞貞、張樹娟、李建生設計研究方案；王軍、張東、張樹娟、趙貴香進行數(shù)據收集與提?。煌踯?、張東、李建生進行研究的實施與可行性分析；張東、馮貞貞、張海龍、李建生提供研究指導及論文修改建議；張東、李建生提出研究思路；李建生進行研究項目規(guī)劃及執(zhí)行的管理和協(xié)調。

本文無利益沖突。