孫瑞，潘熠，譚愛華，王建新，王璇，張立晶*

我國約有2.45億高血壓患者［1］及4 570萬哮喘患者［2］，我國城市地區(qū)門診哮喘患者合并癥的調(diào)查結(jié)果顯示，哮喘合并高血壓患者占16.4%，在哮喘合并癥中居第2位［3］。我國1%～4%的高血壓患者合并哮喘［4］。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，哮喘和高血壓是兩個(gè)獨(dú)立的慢性疾病，但近年來隨著對疾病認(rèn)識(shí)的不斷加深，研究者們發(fā)現(xiàn)這兩種疾病在發(fā)病機(jī)制上存在相似之處且相互影響。與非哮喘患者相比，哮喘患者更易患高血壓［5］，血壓水平與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)［6］，且高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)隨著肺功能的降低而增加［7］。此外，血壓水平與哮喘控制不佳有關(guān)［8］，并且哮喘患者的肺功能下降與心血管相關(guān)死亡率增加有關(guān)［9］。因此，鑒于心血管功能受損和肺功能受損之間相互影響，且高血壓合并哮喘人群因藥物之間的相互作用可造成額外的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，深入研究二者在發(fā)病機(jī)制上的關(guān)聯(lián)和對高血壓合并哮喘患者的科學(xué)管理具有重要的公共衛(wèi)生意義。

1 高血壓與哮喘相互作用的機(jī)制

1.1 遺傳因素對高血壓和哮喘的共患具有重要意義高血壓和哮喘的共同發(fā)病主要基于潛在的遺傳變異。BRAGINA 等［10］和 ZOLOTAREVA 等［11］采用生物信息學(xué)的方法，對可能引起共同發(fā)病的基因進(jìn)行了優(yōu)先排序，發(fā)現(xiàn)對高血壓合并哮喘發(fā)展影響較明顯的是Toll樣受體4（TLR4）、過氧化氫酶（CAT）、白介素（IL）10和ANG/RASE4基因。TLR4可誘導(dǎo)針對入侵病原體的炎性反應(yīng)，參與病原體識(shí)別和先天免疫激活。TLR4缺乏后通過上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）受體、抑制Bcl-2受體凋亡來促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤，從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥惡化［12］。TLR4還通過調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體來調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖，從而影響高血壓的發(fā)生與發(fā)展［13］。CAT是抗氧化系統(tǒng)的一部分，其過表達(dá)可以預(yù)防高血壓［14］，且在哮喘治療期間活性更強(qiáng)［15］。IL-10具有很強(qiáng)的炎癥抑制作用，能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對抗原的免疫耐受，也可誘導(dǎo)一氧化氮的產(chǎn)生。IL-10在哮喘人群中表達(dá)相對不足［16］，其表達(dá)上調(diào)也被證明可降低血壓和使內(nèi)皮功能正?；?7］。上述研究表明了炎性反應(yīng)、血管生成和氧化應(yīng)激在兩種疾病共同發(fā)病中的重要性，這也與臨床發(fā)現(xiàn)的哮喘和高血壓發(fā)病有相同的病理、生理改變（如血管重塑、內(nèi)皮損傷平滑肌細(xì)胞異常收縮和增生等）相一致。

1.2 系統(tǒng)性炎癥是高血壓和哮喘共同的發(fā)病基礎(chǔ) 系統(tǒng)性炎癥是高血壓和哮喘的基礎(chǔ)發(fā)病機(jī)制，也是其產(chǎn)生不良結(jié)局和造成疾病負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)［18］。研究發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白水平與肺功能的下降速度相關(guān)［19］。提示系統(tǒng)性炎癥與高血壓、哮喘之間有一定關(guān)系。

目前認(rèn)為哮喘主要有兩種內(nèi)型：2型高炎癥哮喘和2型低炎癥哮喘。研究顯示，哮喘合并高血壓是典型的2型低炎癥內(nèi)型［20］。與2型高炎癥內(nèi)型哮喘患者相比，2型低炎癥內(nèi)型哮喘患者高血壓的患病率更高［20］。研究發(fā)現(xiàn)，與2型低炎癥內(nèi)型相關(guān)的細(xì)胞因子干擾素γ（INF-γ）可促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞活化，直接導(dǎo)致血壓升高及不良結(jié)局發(fā)生，同時(shí)哮喘患者的INF-γ水平升高與氣道高反應(yīng)性和重度哮喘發(fā)生相關(guān)［21］。高血壓又可促使T淋巴細(xì)胞偏向以INF-γ應(yīng)答增加和輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）2應(yīng)答降低為特征［21］。2型低炎癥內(nèi)型哮喘存在氣道高反應(yīng)性、支氣管平滑肌肥大和增生、結(jié)構(gòu)重塑和黏液分泌，血管張力和血壓升高［22］。因此，合并高血壓的哮喘患者主要表現(xiàn)為發(fā)病較晚、激素不敏感的難治性哮喘。

此外，IL-17在高血壓發(fā)生及靶器官損傷中發(fā)揮重要作用。IL-17通過增加炎性遞質(zhì)（包括IL-6、IL-8、IL-10及C反應(yīng)蛋白）釋放，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖與遷移，促進(jìn)氣道重塑和氣道高反應(yīng)性［23］。而IL-17與哮喘的發(fā)病機(jī)制也密切相關(guān)，其水平升高與中性粒細(xì)胞浸潤、氣道高反應(yīng)性和糖皮質(zhì)激素不敏感相關(guān)。IL-17還可誘導(dǎo)呼吸道分泌細(xì)胞以及氣管平滑肌分泌促炎細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-6及嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等，這些細(xì)胞因子在氣道炎癥和重塑中發(fā)揮重要作用。

1.3 平滑肌激活 在VSMCs膜表面分布的鈣離子通道和鉀離子通道決定了動(dòng)脈血管腔內(nèi)徑和血管張力，也是控制氣道張力的最終執(zhí)行者及各種炎性因子的作用靶點(diǎn)，直接影響氣道張力。大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BKCa）是VSMCs上表達(dá)最豐富的鉀通道，對支氣管舒張功能、氣道高反應(yīng)性以及血管收縮和舒張的動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［24］。平滑肌細(xì)胞BKCa通道表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致血管舒張功能障礙，原發(fā)性高血壓患者平滑肌BKCa通道活性明顯高于非高血壓者［25］。同時(shí)，各種炎性因子如IL-4、緩激肽以及神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、5-羥色胺可激活BKCa，參與氣道平滑肌的收縮、增殖與遷移［24］。BKCa的活性與缺氧密切相關(guān)。哮喘引起的缺氧導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)生的增加、細(xì)胞內(nèi)鈣的增加、缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的調(diào)節(jié)異常，促進(jìn)鉀通道（BK）β1亞基表達(dá)的降低，導(dǎo)致BK對Ca2+敏感性降低，維持膜去極化，并觸發(fā)L型Ca2+通道的激活，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生［25］。針對BKCa的治療措施可明顯降低氣道平滑肌細(xì)胞的高反應(yīng)性、血清中細(xì)胞因子水平及一氧化氮的產(chǎn)生，減輕炎性細(xì)胞浸潤，故BKCa有望成為治療氣道過敏性炎癥的新靶點(diǎn)［24］。

1.4 肥胖和代謝功能障礙 肥胖不僅是哮喘和高血壓的主要危險(xiǎn)因素，也是哮喘控制的重要影響因素。孕婦的肥胖可以引起后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)增高，一項(xiàng)納入了超過10萬名參與者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肥胖和妊娠期間體質(zhì)量增加會(huì)增加后代兒童期哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［26］。同時(shí)，肥胖也是高血壓發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。由于肥胖導(dǎo)致的水鈉潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及脂肪因子等參與，肥胖者罹患高血壓的可能性增加3.5倍，約60%的高血壓可歸因于肥胖［27］。對肥胖引發(fā)高血壓和哮喘的機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)增加氣道高反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)，許多伴有肥胖的哮喘患者常具有全身炎癥、胰島素抵抗和/或脂質(zhì)代謝的改變所介導(dǎo)的Th1激活反應(yīng)［28］。肥胖可使CD4細(xì)胞向Th1極化，也會(huì)使促炎性M1巨噬細(xì)胞的浸潤，直接導(dǎo)致血壓升高［29］。此外，白色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞、炎性巨噬細(xì)胞分泌的IL-6可通過甲基化等過程直接導(dǎo)致哮喘和高血壓的發(fā)生［30］。

1.5 膳食鹽 膳食鹽的攝入量與心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生相關(guān)，高鹽攝入與血壓升高之間的關(guān)系已經(jīng)被充分證實(shí)［1］。高鹽攝入除了通過腎臟、交感神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)對機(jī)體產(chǎn)生影響外，還可通過Th17細(xì)胞對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食通過改變腸道微生物組方式促進(jìn)Th17細(xì)胞的生成，從而調(diào)節(jié)鹽攝入量與高血壓、哮喘之間的關(guān)系［31］。Th17細(xì)胞因子通過增加上皮來源的嗜中性趨化因子的分泌將嗜中性粒細(xì)胞募集到氣道。上皮細(xì)胞分泌的IL-1β和IL-23在Th17的刺激下誘發(fā)中性粒細(xì)胞炎癥［32］。此外，Th17細(xì)胞因子還誘導(dǎo)黏液細(xì)胞化生，并對氣道平滑肌產(chǎn)生多效作用，導(dǎo)致氣道變窄、不可逆性阻塞。此外，JAVAID等［33］研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的膳食鹽攝入增加后，體內(nèi)的組胺水平也顯著增加，限制鹽分?jǐn)z入可改善哮喘癥狀，減少支氣管擴(kuò)張劑的使用。

2 高血壓合并哮喘患者的管理

高血壓合并哮喘患者的治療管理應(yīng)多管齊下，包括控制兩種疾病、治療其合并癥以及改變生活方式。因降壓藥或哮喘治療藥物可能對血壓或哮喘產(chǎn)生影響，因此最大限度地采取預(yù)防措施、盡量少用和慎用某些特定的降壓藥和哮喘治療藥物以及非藥物治療尤為重要。鈣離子拮抗劑通過阻斷或減少細(xì)胞外Ca2+向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)的數(shù)量，除能松弛血管平滑肌外，還可抑制支氣管平滑肌收縮、組織肥大細(xì)胞釋放組織胺等遞質(zhì)，降低肺血管阻力及舒張肺血管，故可成為高血壓合并哮喘患者的首選用藥。腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑在抑制哮喘氣道重塑中效果顯著，值得臨床推廣使用。病情不穩(wěn)定的哮喘患者應(yīng)禁用非選擇性β-受體阻滯劑，并個(gè)體化使用選擇性β1-受體阻滯劑。

2.1 高血壓合并哮喘患者的降壓治療 《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》［34］指出常用的5大類降壓藥均可作為高血壓合并哮喘患者初始降壓治療用藥，但指南建議應(yīng)根據(jù)特殊人群的類型以及合并癥選擇有針對性的藥物進(jìn)行個(gè)體化治療。因此就合并哮喘的高血壓患者而言，降壓治療應(yīng)考慮哮喘與各種藥物之間相關(guān)的問題，詳見表1。

表1 降壓藥物的使用Table 1 The use of antihypertensive drugs and indications

2.2 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑根據(jù)受體選擇性不同，可分為非選擇性β-受體阻滯劑（同時(shí)作用于β1和β2-腎上腺素能受體）以及相對的心臟選擇性β-受體阻滯劑（主要靶向作用于β1受體）。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)接受β-受體阻滯劑短期治療可使哮喘患者的第1 秒用力呼氣容積（FEV1）小幅度下降（-6.9%），但只有接受非選擇性β-受體阻滯劑治療的患者哮喘癥狀加重或反復(fù)發(fā)作［35］。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)β-受體阻滯劑可使支氣管哮喘患者對β2-受體激動(dòng)劑的藥物反應(yīng)下降，其中選擇性β-受體阻滯劑使藥物作用減弱，但非選擇性β-受體阻滯劑則可使藥物作用消失。這就提示，β-受體阻滯劑可對支氣管哮喘患者的藥物治療產(chǎn)生不良影響。但也有研究認(rèn)為心臟選擇性β-受體阻滯劑不會(huì)對輕中度慢性氣道疾病患者的臨床癥狀、肺功能以及急救藥物的使用情況產(chǎn)生影響［36］?？紤]到β-受體阻滯劑產(chǎn)生的支氣管收縮效應(yīng)及對β2-受體激動(dòng)劑的治療效果的影響，病情不穩(wěn)定的哮喘患者或者重度氣道阻塞患者應(yīng)禁用β-受體阻滯劑。此外，大多數(shù)情況下并不推薦將β-受體阻滯劑用于高血壓的單藥治療，對于合并心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭等強(qiáng)適應(yīng)證時(shí)，可以使用心臟選擇性β-受體阻滯劑（最好是小劑量）［34］。

2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 使用ACEI可能會(huì)出現(xiàn)藥物相關(guān)的咳嗽，可能與ACEI抑制緩激肽包括其他參與炎性反應(yīng)的肽類物質(zhì)的分解，以及增加緩激肽依賴性氣道感覺神經(jīng)纖維的敏感性有關(guān)。接近1/5的患者因咳嗽而停用ACEI。一項(xiàng)高血壓合并哮喘患者的病例對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用ACEI與哮喘發(fā)病率增加有關(guān)，包括增加短效β2-受體激動(dòng)劑（SABA）用量、增加急診就診或住院次數(shù)，以及增加全身性糖皮質(zhì)激素用量［8］。目前ACEI已經(jīng)成為主要的降壓藥物，且大多數(shù)哮喘患者可以耐受ACEI，因此哮喘合并高血壓并非ACEI的禁忌證，哮喘合并高血壓患者可選用ACEI作為一線降壓用藥。但臨床醫(yī)師應(yīng)注意使用ACEI可能對少數(shù)哮喘患者產(chǎn)生的有害影響并需要及時(shí)做出鑒別及處理。

2.4 血管緊張素受體拮抗劑（ARB） ARB通過阻斷血管緊張素Ⅰ型受體而發(fā)揮降壓作用。研究發(fā)現(xiàn)與哮喘非急性發(fā)作期相比，急性發(fā)作期患者的AngⅡ和腎素水平明顯升高［37］，這提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)在哮喘的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)拮抗血管緊張素Ⅱ受體可顯著降低過敏性哮喘小鼠肺泡灌洗液中免疫細(xì)胞的數(shù)量，并可降低Th2型（IL-4、IL-5和IL-13）和Th1型細(xì)胞因子（IL-2和IFN-γ）的表達(dá)，表明ARB具有潛在的抗過敏作用［38］。而通過抑制血管緊張素Ⅱ受體可減輕支氣管高反應(yīng)性，降低支氣管平滑肌的收縮。此外，ARB也不會(huì)導(dǎo)致咳嗽或引起氣道反應(yīng)性增加，不良反應(yīng)較少。近年來，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）/Ang（1-7）/Mas受體途徑被認(rèn)為是哮喘的潛在治療靶標(biāo)［39］，因此可緩解過敏性氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性和減緩氣道重塑［40］。鑒于ARB可同時(shí)調(diào)節(jié)高血壓和哮喘的靶向通路，且不影響ACE激肽酶的功能，不會(huì)導(dǎo)致咳嗽也不增加氣道反應(yīng)性，因此ARB有望成為作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的高血壓合并哮喘患者的首選降壓藥物。

2.5 鈣通道阻滯劑 Ca2+依賴性的興奮收縮偶聯(lián)和刺激分泌偶聯(lián)機(jī)制是哮喘病理、生理的中心環(huán)節(jié)，Ca2+參與支氣管收縮、肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放、迷走神經(jīng)反射刺激，氣道黏膜腺分泌、嗜酸性粒細(xì)胞趨化性甚至平滑肌重塑的全過程［41］。鈣通道阻滯劑（CCB）有減少平滑肌收縮、緩解支氣管痙攣、誘導(dǎo)支氣管輕度擴(kuò)張的作用，因此CCB有明確的抗哮喘作用，研究也發(fā)現(xiàn)其可改善肺功能［42］、改善重癥哮喘患者的氣道重塑。CCB是哮喘合并高血壓患者的首選治療［34］，尤其合并冠心病等心血管疾病是其絕對的適應(yīng)證。

2.6 噻嗪類利尿劑 小劑量噻嗪類藥物（單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用）用于高血壓的一線治療。對于正在服用利尿劑和SABA的高血壓合并哮喘患者，在增加茶堿和糖皮質(zhì)激素用量情況下，可能進(jìn)一步增加低鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，利尿劑還可增加血細(xì)胞容積，使支氣管黏液分泌較少，影響排痰。因此正接受糖皮質(zhì)激素、茶堿和大劑量β2-受體激動(dòng)劑治療的哮喘患者應(yīng)慎用噻嗪類利尿劑。

3 高血壓患者的哮喘藥物治療

哮喘治療藥物有β2-受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、茶堿類藥物、抗膽堿藥物、抗組胺藥物、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、選擇性Th2細(xì)胞因子抑制劑（甲磺司特）、重組人源化抗IgE單克隆抗體（奧馬珠單抗）、抗IL-5單抗（美泊利單抗）等，其中某些抗哮喘藥物對血壓有影響［43］。

β-受體激動(dòng)劑可升高或加重已有的高血壓，頻繁使用SABA也與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可能導(dǎo)致或加重高血壓。較大劑量的口服糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)水鈉潴留，高血壓是接受全身性糖皮質(zhì)激素治療后主要的心血管并發(fā)癥，因此對于需使用口服糖皮質(zhì)激素的哮喘患者需重點(diǎn)關(guān)注血壓。同樣，其可加重高血壓或影響其他降壓藥物的降壓效果。因此，應(yīng)盡可能減少全身性糖皮質(zhì)激素和β2-受體激動(dòng)劑的使用。

吸入性糖皮質(zhì)激素對血壓的影響很小。應(yīng)用低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素可控制氣道炎癥，有可能降低輕度哮喘患者的血壓水平［8］?？鼓憠A能藥物和茶堿類藥物在哮喘中應(yīng)用廣泛，其對血壓影響較小?？鼓憠A能支氣管擴(kuò)張劑可推薦給不能接受β2-受體激動(dòng)劑的哮喘患者或由β-受體阻滯劑誘導(dǎo)的哮喘發(fā)作的患者。

IgE通過激活肥大細(xì)胞FcεR1受體參與血管的重塑，其中IL-6是關(guān)鍵介質(zhì)之一，其通過促進(jìn)ROS的產(chǎn)生并降低內(nèi)皮細(xì)胞中磷酸化內(nèi)皮一氧化氮合酶（p-eNOS）的水平，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙引起血壓升高［44］。抗IgE單克隆抗體奧馬珠單抗能阻斷IgE與炎性細(xì)胞上的FcεRI和CD23受體結(jié)合，從而減輕Th2型炎癥免疫反應(yīng)［45］，不僅能減輕哮喘癥狀與哮喘急性發(fā)作，還可顯著減少口服激素量［46］。因此，抗IgE抗體可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的病理性血管重塑和高血壓，抗IgE治療可能成為血清IgE水平高或有過敏性疾病史的高血壓患者的新途徑。

4 哮喘和高血壓的非藥物治療

不良的生活方式（如高鹽攝入、肥胖、吸煙、飲酒、久坐、體力活動(dòng)減少等）可導(dǎo)致高血壓和哮喘患病率的增加。改變生活方式（限鈉、改變飲食結(jié)構(gòu)、節(jié)制飲酒、健康飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、控制體質(zhì)量、戒煙等）作為降壓的一線治療措施，不僅可增強(qiáng)降壓的效果，且可顯著改善高血壓患者的預(yù)后，并可對哮喘的控制和預(yù)后產(chǎn)生有益影響［47-48］。

5 小結(jié)與展望

高血壓和哮喘共病與共同的遺傳失調(diào)、系統(tǒng)性炎癥、不良生活方式均有關(guān)。平滑肌異常收縮和增殖、血管功能障礙和全身炎癥是哮喘和高血壓的共同特征。Th1型和Th17型炎癥通路對高血壓合并哮喘的影響機(jī)制值得進(jìn)一步探討。高血壓合并哮喘患者藥物治療時(shí)需要考慮到降壓藥和哮喘控制藥物之間的相互影響，推薦使用CCB、ARB作為高血壓合并哮喘患者的首選降壓藥物。如降壓效果較差或合并其他疾病可選擇低劑量噻嗪類利尿劑和選擇性β-受體阻滯劑。良好的生活方式對上述兩種疾病的治療具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)：孫瑞、潘熠、張立晶提出綜述撰寫思路；孫瑞、潘熠、王建新負(fù)責(zé)文獻(xiàn)搜索、文獻(xiàn)閱讀，論文起草、撰寫；譚愛華、王璇負(fù)責(zé)文章修改；張立晶負(fù)責(zé)最終版本修訂，對論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。