史文萱，何丹迪，王金環(huán)

（1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，黑龍江 哈爾濱 150040）

1 引言

再生障礙性貧血（簡(jiǎn)稱再障，Aplastic Anemia,AA）是一種由多種病因和機(jī)制引起的骨髓造血功能衰竭癥[1]，其骨髓衰竭（BMF）狀態(tài)以血細(xì)胞減少和無效造血為標(biāo)志[2]。主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少及所致的貧血、出血、感染綜合征[3]。目前認(rèn)為原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機(jī)制中T淋巴細(xì)胞異常活化、功能亢進(jìn)造成的骨髓損傷占主要地位[4]。環(huán)孢素A（Cyclosporin A，CsA）作為一種免疫抑制劑，可顯著抑制T淋巴細(xì)胞增殖，在AA的治療中應(yīng)用價(jià)值顯著[5]。但環(huán)孢素A的治療窗較窄，生物利用度個(gè)體間差異大，性別、年齡、藥物、飲食、遺傳、肝腎功能等因素都會(huì)對(duì)其血藥濃度有較大影響，其療效、毒性反應(yīng)與劑量、血藥濃度呈正相關(guān)，長(zhǎng)期大劑量使用CsA，易導(dǎo)致肝腎功能損害，出現(xiàn)齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫等不良反應(yīng)[6]。提升環(huán)孢素濃度，減少環(huán)孢素用藥劑量，可以減輕其毒副作用，最大程度發(fā)揮其治療正作用。

五酯膠囊提取自中藥南五味子，其主要成分為五味子甲素（Deoxyschizandrin）、五味子醇甲（Schisandrin A，SIA）、五味子醋甲（Schisantherin A，STA）等[7-8]，相關(guān)研究表明：五酯膠囊作為一種肝細(xì)胞損傷阻滯劑，可以有效改善肝細(xì)胞代謝，可作為各種類型肝損傷的輔助治療用藥，目前臨床常用于預(yù)防肝損傷和器官移植患者的藥物性肝炎[9-10]。

目前以鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs），如他克莫司（TAC）和CsA，是臨床應(yīng)用最廣泛的免疫抑制劑[11]，均具有明顯的肝毒性。臨床多聯(lián)合五脂膠囊以治療該藥物引起的肝損傷、降低肝毒性[12]，其中五酯膠囊與他克莫司的臨床報(bào)道較多。有病例報(bào)告[13]，肝移植術(shù)后使用五酯膠囊聯(lián)合CsA，可提高環(huán)孢素血藥濃度，推薦使用五酯膠囊來調(diào)節(jié)肝藥酶活性以減少CsA代謝，提升環(huán)孢素血藥濃度。有研究回顧分析42例予五酯膠囊的腎移植病例[14]，表明五酯膠囊能明顯提高腎移植受者環(huán)孢素全血濃度，減少CsA服用劑量，跟蹤觀察相關(guān)病例移植后腎功能6個(gè)月無明顯異常。在再障治療方面，一項(xiàng)102例兒童AA單中心觀察研究發(fā)現(xiàn)[15]，五酯膠囊可以增加CsA濃度而不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，通過免疫抑制劑治療與五酯膠囊聯(lián)合使用，可以對(duì)AA受體產(chǎn)生有效和方便的免疫抑制作用。AA臨床治療中五酯膠囊聯(lián)合CsA的在成人再障治療中臨床報(bào)道為少，仍需要進(jìn)一步的臨床探索。

2 臨床資料

2.1 一般資料

某患，男，19歲，2020年6月經(jīng)骨穿、活檢等檢查確診為“再生障礙性貧血”，患者家屬拒絕骨髓移植、免疫抑制治療（Immunosuppressive Therapy，IST）治療方案，選擇輸血、藥物保守治療。2020年6月28日初診，患者乏力、頭暈，偶有心悸，無明顯出血傾向，無發(fā)熱咳嗽。血常規(guī)顯示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White blood Cell,WBC）4.56×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（Red Blood Cell,RBC）2.08×1012/L,血紅蛋白（Hemoglobin，HGB）73 g/L，血小板計(jì)數(shù)（Platelet，PLT）31×109/L，肝腎功能無明顯異常。

2.2 治療經(jīng)過

2020年6月28日：治療予環(huán)孢素A 75 mg,2次/d。服藥9日后測(cè)環(huán)孢素谷濃度（C0）61.4 ng/mL,間斷監(jiān)測(cè)環(huán)孢素濃度。

2020年8月2日：癥狀無明顯變化，血常規(guī)示W(wǎng)BC4.07×109/L，RBC1.81×1012/L，HGB67g/L，PLT30×109/L，肝腎功能無明顯異常，C0：71 ng/ml。予輸注懸浮紅細(xì)胞2 U。間斷監(jiān)測(cè)環(huán)孢素濃度，濃度維持在34.6～80.4ng/ml之間。

2021年1月27日：癥狀無明顯變化，血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.44×109/L，RBC1.26×1012/L，HGB47 g/L，PLT25×109/L，肝腎功能無明顯異常，C0：86.4 ng/mL。調(diào)整治療方案，予輸注懸浮紅細(xì)胞2 U，CsA 75 mg，3次/d、司坦唑醇2 mg,3次/d、艾曲波帕25 mg，2次/d。間斷監(jiān)測(cè)環(huán)孢素濃度，濃度維持在133.6～206.2 ng/mL范圍之間。

2021年5月16日：患者乏力改善，無出血傾向，無發(fā)熱咳嗽。血常規(guī)示W(wǎng)BC3.94×109/L，RBC2.94×1012/L，HGB106g/L，PLT115×109/L，肝腎功能無明顯異常，C0：211.2 ng/mL。加服五酯膠囊1粒（每粒含五味子甲素11.25 mg），3次/d，同時(shí)調(diào)整環(huán)孢素A劑量，減25 mg/日，間斷監(jiān)測(cè)環(huán)孢素濃度。服藥9日后測(cè)C0：253.5 ng/mL；12日后調(diào)整五酯膠囊劑量為1粒，1次/d，司坦唑醇2 mg，2次/d。24日后測(cè)C0：147.6 ng/mL。

2021年6月13日：患者無明顯不適,示W(wǎng)BC4.37×109/L，RBC3.43×1012/L，HGB121g/L，PLT208×109/L，肝腎功能無明顯異常，C0：199.37 ng/mL。再次調(diào)整五酯膠囊劑量為1粒，3次/d，4日后測(cè)C0：222.8 ng/mL。后間斷監(jiān)測(cè)環(huán)孢素濃度，濃度維持在202.7～246.8 ng/mL之間。間斷監(jiān)測(cè)血象、肝腎功能無明顯異常，隨訪一年未復(fù)發(fā)，達(dá)臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 病例討論

據(jù)國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，再障患者CsA C0（谷濃度）≥200 ng·mL-1 且C2（峰濃度）≥700 ng·mL－1時(shí)治療的效果良好且未發(fā)生嚴(yán)重肝腎功能損害等不良反應(yīng)[16]，本病例報(bào)告中的再障患者初始治療時(shí)CsA血藥濃度較低，未達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，通過增加環(huán)孢素A藥量使其濃度達(dá)標(biāo)，但波動(dòng)較大，不能較好地維持在目標(biāo)血藥濃度范圍內(nèi)。方案增加五酯膠囊、減少CsA藥量后CsA血藥濃度提高至目標(biāo)范圍，且呈一定程度的劑量依賴性。這表明此例患者使用五酯膠囊聯(lián)合CsA可減少CsA服用劑量，減輕對(duì)肝腎功能的影響，但觀察期較短，影響因素較多，無法更直觀的表明相關(guān)的劑量依賴性的線性關(guān)系，有所不足。

3 討論

再生障礙性貧血在我國(guó)年發(fā)病率為0.74/10萬人口，多年齡段發(fā)病，老年人較多發(fā)，發(fā)病率無明顯性別差異。目前AA臨床治療主要包括造血干細(xì)胞移植、IST、促造血治療等[17]。因HSCT治療匹配供體難尋，且常受到患者年齡、移植相關(guān)并發(fā)癥等限制[18],IST、促造血治療成為再障臨床主要治療手段,慢性再障一般以長(zhǎng)期口服免疫抑制劑CsA治療為主[19]。據(jù)研究報(bào)道[20]，再障CsA單藥治療方案6個(gè)月有效率達(dá)30%～46%，1年有效率可達(dá)50%～60%，其治療效果隨時(shí)間延長(zhǎng)而進(jìn)一步提升。據(jù)研究CsA治療再障的作用機(jī)制為：（1）抑制白細(xì)胞介素2（IL-2）及其受體產(chǎn)生，以抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）前體激活及CTL對(duì)IL-2的免疫反應(yīng)，進(jìn)一步使CTL產(chǎn)生減少；（2）抑制免疫T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-α（IFN-α）、干擾素-γ（IFNγ）等，以降低其對(duì)造血的抑制；（3）間接提高粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor，GM-CSF）合成以促進(jìn)造血[21]。

CsA在再障臨床治療中舉足輕重，但狹窄的治療窗口和相當(dāng)大的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變量、多種不良反應(yīng)亦是再障臨床治療中無法規(guī)避的問題，不良反應(yīng)中以其肝毒性尤為顯著。CsA肝毒性機(jī)制有如下幾方面：（1）通過改變脂膜流動(dòng)性和活化三磷酸腺苷干擾脂膜的膜機(jī)制學(xué)說；（2）CsA抑制膽汁酸的攝取、排泄，造成膽汁淤積，膽汁酸的細(xì)胞毒性作用對(duì)肝臟造成損傷；（3）CsA影響脂質(zhì)代謝使脂質(zhì)蓄積誘導(dǎo)肝損傷；（4）CsA導(dǎo)致線粒體功能障礙；（5）CsA誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，氧化應(yīng)激損傷肝細(xì)胞；（6）CsA誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體運(yùn)輸，影響囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)以及蛋白質(zhì)的分泌[22]。故CsA再障臨床運(yùn)用中，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其血藥濃度及肝腎功能等安全指標(biāo)。

南五味子是華中五味子的干燥成熟果實(shí)，《神農(nóng)本草經(jīng)》載其味酸，性溫?zé)o毒，主益氣，可斂肺滋腎、祛痰止咳，生津止渴斂汗。五味子甲素是其主要化學(xué)成分木脂素類的重要活性成分，又稱去氧五味子素、五味子素A?，F(xiàn)代藥理對(duì)五味子甲素的臨床研究涉及消化、心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多方面，其保肝、抗病毒、抗炎、舒張血管、抗癌等作用亦得到多方位驗(yàn)證[23]。據(jù)研究，五味子甲素可通過誘導(dǎo)肝內(nèi)細(xì)胞色素P-450（Cytochrome P450，CYP-450）活性，增強(qiáng)肝臟解毒功能，降低谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT），阻斷多種毒性物質(zhì)對(duì)肝細(xì)胞膜的損傷作用，從而發(fā)揮護(hù)肝作用[24]，其抗膽汁淤積性肝損傷、非酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷、肝纖維化的作用研究頗多[25]。

CYP-450是人體最重要的藥物代謝酶之一，細(xì)胞色素3A酶屬（Cytochrome P450 3A，CYP3A）亞家族，是CYP中最主要的亞族，介導(dǎo)半數(shù)以上的藥物代謝過程。其中分布于肝臟、胃腸道的CYP3A4、CYP3A5是該亞族中數(shù)量最多、功能最重要的酶[26-27]。環(huán)孢素A代謝的主要藥物代謝酶是CYP-450中的CYP3A酶系，尤其是CYP3A4和CYP3A5，在CsA的生物轉(zhuǎn)化中起主要作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)凡抑制或誘導(dǎo)CYP-450酶系的藥物能提高或降低環(huán)孢素的血藥濃度[28]。有研究證明五味子系列有效成分能夠誘導(dǎo)CYP-450酶系，其中對(duì)CYP3A4及CYP2C19抑制作用最強(qiáng)[29]，從而使CsA代謝減慢、蓄積，使其血藥濃度升高，從而提高生物利用度。亦有研究表明，由于P-糖蛋白（P-gp）也參與了CsA的代謝，五味子醇甲、五味子醋甲是Pgp的有效抑制劑，對(duì)P-gp的抑制可能也參與了五脂膠囊與CsA的相互作用機(jī)制[30]。

本病例報(bào)告中的再障患者使用五酯膠囊聯(lián)合CsA等治療，提高了CsA的血藥濃度，減少環(huán)孢素的給藥劑量，且觀察期內(nèi)表現(xiàn)出良好的安全性，對(duì)于預(yù)防再障患者在使用CsA期間出現(xiàn)肝損傷具有積極意義。CsA作為一種治療作用和副作用在血漿濃度之間有部分重疊的免疫抑制劑，其濃度升高與肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)損傷風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，其正作用與不良反應(yīng)是再障臨床治療時(shí)無可規(guī)避的問題。且再障的臨床治療中，治療反應(yīng)與肝臟的代謝功能密切相關(guān)，如何減少環(huán)孢素A的給藥劑量，減輕CsA的肝毒性，對(duì)于再障的長(zhǎng)期治療意義非凡。同時(shí)，CsA相對(duì)昂貴，再障患者需要長(zhǎng)期服用，因此，五脂膠囊能提高CsA血藥濃度、降低劑量和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及不良反應(yīng)具有經(jīng)濟(jì)意義。但對(duì)于五酯膠囊聯(lián)合CsA在再障患者臨床使用的效果及相關(guān)的個(gè)體差異、長(zhǎng)期效果需要更進(jìn)一步的臨床觀察和研究。