思 遠(yuǎn) 李璟蓉 李 群 白靖竹 佘浠寧 莫 友 吳 江 方銳華

廣州市第一人民醫(yī)院皮膚科，廣東廣州，510180

帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)是皮膚科常見(jiàn)的病毒感染性疾病，好發(fā)于50歲以上人群，因水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus，VZV)感染引起。據(jù)估計(jì)，世界上 15%～30% 的人口在其一生中將至少罹患一次帶狀皰疹。VZV可侵犯神經(jīng)，引起神經(jīng)痛。HZ最常見(jiàn)的并發(fā)癥是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，發(fā)生在15%～40%的HZ患者，70歲以上的HZ患者PHN的發(fā)生率高達(dá)75%[1]。很大程度影響了患者的情緒、睡眠以及生活質(zhì)量。PHN的診斷有多種標(biāo)準(zhǔn)，目前普遍認(rèn)為，皮疹消失后1個(gè)月仍存在神經(jīng)痛即可診斷[2]。PHN發(fā)生的機(jī)制仍不清楚，有報(bào)道認(rèn)為PHN與年齡、外周敏化、中樞敏化、炎癥反應(yīng)和傳入神經(jīng)阻滯有關(guān)[3]。30%～50%的患者神經(jīng)痛持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年[1]，可表現(xiàn)為皰疹累及神經(jīng)節(jié)區(qū)域陣發(fā)性燒灼、刀割、電擊、針刺樣痛，嚴(yán)重影響其正常生活[4]。目前治療主要是服用止痛藥物、針灸、理療等對(duì)癥治療，但仍有近一半的PHN患者療效不佳[1]。PHN的相關(guān)危險(xiǎn)因素也仍未完全了解，現(xiàn)有報(bào)道指出：年齡、急性期疼痛程度、發(fā)病時(shí)間等是PHN發(fā)病的危險(xiǎn)因素[3,5,6]，但關(guān)于PHN的危險(xiǎn)因素尚未定論。因此，本文對(duì)199例帶狀皰疹患者進(jìn)行回顧性分析，以探討PHN發(fā)病的危險(xiǎn)因素，為針對(duì)性的治療和預(yù)防提供依據(jù)，同時(shí)也為PHN機(jī)制的研究提供方向。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究共收集2015年8月至2020年6月廣州市第一人民醫(yī)院帶狀皰疹住院患者臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合帶狀皰疹(HZ)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。PHN診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：皮損區(qū)皰疹消失后疼痛持續(xù)1個(gè)月以上(疼痛特點(diǎn)：有局部抽痛或固定灼燒痛、間歇性刺痛、痛覺(jué)過(guò)敏)排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)引起皮疹部位疼痛的相關(guān)疾病而影響VAS 評(píng)分者，如闌尾炎、膽囊炎、偏頭痛、腰腿痛、肋間神經(jīng)痛等。

1.2 方法 收集HZ病例的臨床資料包括：年齡、性別、發(fā)病部位、發(fā)病時(shí)間、臨床分型、急性期疼痛程度、血紅蛋白水平、白蛋白水平、糖皮質(zhì)激素使用情況以及是否合并高血壓、糖尿病。采用VAS視覺(jué)模擬評(píng)分法將急性期疼痛程度分為: 輕度疼痛(0～3分)、中度疼痛(4～6分)、重度疼痛(7～10分)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA14.0(Stata Corp LP, College Station, Texas)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)PHN的發(fā)病情況將199例HZ患者分為PHN組和非PHN組。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法。將單因素分析P<0.15的危險(xiǎn)因素納入二分類Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。對(duì)于所有分析方法，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的HZ患者218例，失訪19例，完成隨訪199例，隨訪率為91.3%，其中57例(28.6%)發(fā)展為PHN。

2.2 PHN發(fā)病相關(guān)因素單因素分析 對(duì)影響PHN發(fā)病的相關(guān)因素進(jìn)行單因素統(tǒng)計(jì)分析表明，血紅蛋白水平、年齡、發(fā)病時(shí)間、臨床分型、急性期疼痛程度以及白蛋白水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、發(fā)病部位、糖皮質(zhì)激素治療、是否患有高血壓、糖尿病則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 PNH發(fā)病相關(guān)因素單因素分析 例(%)

2.3 PHN發(fā)病相關(guān)因素多因素Logistic回歸分析 為進(jìn)一步明確PHN發(fā)病的危險(xiǎn)因素，本研究以PHN為因變量，以年齡、發(fā)病時(shí)間、臨床分型、急性期疼痛程度、血紅蛋白水平、白蛋白水平以及糖皮質(zhì)激素等影響因素作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血紅蛋白水平<120 g/L[OR=2.79(95%CI:1.17～6.65)，P=0.020]。此外，年齡≥70歲[OR=5.23(95%CI:1.45～18.81),P=0.011]、發(fā)病時(shí)間≥7天[OR=15.96(95%CI:5.64～45.20),P<0.001]、臨床分型為大皰型[OR=5.06(95%CI:1.09～23.47),P=0.038]、急性期重度疼痛[OR=15.47(95%CI:1.54～155.29),P=0.020]均為PHN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而低白蛋白水平及未使用糖皮質(zhì)激素不是PHN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 PNH發(fā)病相關(guān)因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

PHN尚缺乏有效的治療方法。主要的治療目標(biāo)是減少疼痛，但既往報(bào)道表明，目前的治療方法對(duì)一半以上的患者無(wú)效[3,4]。PHN患者因長(zhǎng)期疼痛而嚴(yán)重影響正常工作和生活。探討PHN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期進(jìn)行臨床干預(yù)具有重要的臨床意義。

本研究中PHN發(fā)生率為28.6%，高于既往報(bào)道[7]?？赡苁怯捎诩{入的研究對(duì)象均為發(fā)病較重的住院患者且年齡偏大的原因。我們的研究結(jié)果顯示，年齡是PHN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與多項(xiàng)研究結(jié)果均一致[1,6,8,9]。其機(jī)制可能與老年人各項(xiàng)生理功能衰退，組織及神經(jīng)修復(fù)能力減低，免疫功能下降有關(guān)[10]。因此，針對(duì)高齡人群，接種帶狀皰疹疫苗可有效預(yù)防HZ的發(fā)生和PHN的發(fā)生[11]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)病時(shí)間≥7天、急性期重度疼痛、臨床分型為大皰型是PHN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而與發(fā)病部位無(wú)關(guān)，與既往報(bào)道一致[3,5,6,12]。我們的結(jié)果說(shuō)明及早干預(yù)、減輕急性期疼痛有可能降低后遺神經(jīng)痛的發(fā)生。Meng等[13]的研究也發(fā)現(xiàn)，早期使用大劑量伐昔洛韋可以顯著減輕患者的疼痛，并能降低PHN的發(fā)生率，且不良反應(yīng)發(fā)生率與低劑量組沒(méi)有顯著差異。因此，建議在發(fā)病初期應(yīng)盡早足量使用抗病毒藥物控制病情，可以減少PHN的發(fā)生。

目前聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是否能預(yù)防PHN的發(fā)生仍存在爭(zhēng)議。Meng等[13]報(bào)道指出，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和其他一些物理治療也可能有益于某些患者，縮短HZ治療療程并且可緩解水腫及疼痛，但并未提及聯(lián)用糖皮質(zhì)激素是否影響PHN的發(fā)生。雖然本研究結(jié)果顯示聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者PHN的發(fā)病率(20%)要低于未使用糖皮質(zhì)激素的患者(31.5%)，但是多因素分析結(jié)果顯示未使用糖皮質(zhì)激素并不是PHN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Bagdonaite等[14]的研究結(jié)果一致，而與國(guó)內(nèi)孟丹[6]、孫傳雷[15]等的研究結(jié)果不同。其原因可能是由于研究納入的患者使用糖皮質(zhì)激素比率差異較大及樣本量小有關(guān)。因此，需要進(jìn)一步前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究予以明確。盡管目前聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素療效仍不明確，但研究結(jié)果顯示甲潑尼龍通過(guò)抑制磷酸脂酶A2活性、前列腺環(huán)素生成發(fā)揮抗炎作用，縮短皰疹愈合時(shí)間[16]。因此，當(dāng)發(fā)生HZ時(shí)，若無(wú)使用禁忌，仍建議聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療HZ，可有效縮短病程，并有可能預(yù)防PHN的發(fā)生。

血紅蛋白水平與PHN發(fā)病的相關(guān)性國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白<120 g/L的HZ患者中有42.1%發(fā)展為PHN，明顯高于血紅蛋白≥120 g/L的HZ患者(20.3%)，并證實(shí)血紅蛋白<120 g/L是PHN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道，在缺鐵性貧血人群中通過(guò)補(bǔ)充維生素C，可以增加血紅蛋白含量[17]。而補(bǔ)充維生素C不僅可有效緩解HZ患者的自發(fā)性疼痛，而且可以降低PHN的發(fā)病率[18]。Chen等[19]的研究還發(fā)現(xiàn)，PHN發(fā)病與葉酸、維生素 B12的水平?jīng)]有顯著相關(guān)性，說(shuō)明貧血引起的PHN的發(fā)病率升高，并不是由于缺乏葉酸或者維生素B12直接導(dǎo)致的。因此，我們推測(cè)貧血引起的PHN發(fā)病率升高的機(jī)制可能由于低血紅蛋白狀態(tài)下氧合水平低，不利于神經(jīng)損傷修復(fù)所致，但其確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，當(dāng)HZ患者合并有上述危險(xiǎn)因素時(shí)，需高度警惕發(fā)生PHN的可能，盡早使用足量的抗病毒藥物治療，并酌情聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素以縮短病程。對(duì)于合并有貧血的患者，建議積極改善貧血，可能有助于減少PHN的發(fā)生。