李蘊喆， 卜令學(xué)， 龐寶興， 王燁， 劉風(fēng)芝， 楊楠， 陳晨， 王雙義

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心，青島大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，青島市口腔數(shù)字醫(yī)學(xué)與3D打印工程實驗室，山東 青島（266003）； 2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，山東 青島（266003）

免疫治療是目前最受關(guān)注的腫瘤治療方法之一，在多種實體惡性腫瘤中有顯著療效。卡瑞利珠單抗（SHR-1210）是目前常用的國產(chǎn)程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制劑，其最常見的免疫相關(guān)不良事件是反應(yīng)性毛細血管增生癥（reactive capillary hemangiomas，RCH），主要發(fā)生在頭部、面部和軀干的皮膚表面，但發(fā)生于口腔黏膜的不良反應(yīng)少有報道。本文報道1 例應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療肝癌的患者，治療期間除發(fā)生全身皮膚的反應(yīng)性毛細血管增生外，下唇及牙齦黏膜出現(xiàn)了化膿性肉芽腫病變，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，以期為臨床提供參考。

1 臨床資料

1.1 病史及檢查

患者，女，62 歲，1 個月前發(fā)現(xiàn)上頜牙齦腫物，約“蠶豆”大小，下唇腫物約“黃豆”大小，無疼痛、易出血，自行涂抹中藥粉劑，具體成分及用量不詳，無效果。腫物生長迅速，影響進食，于2021 年12 月14 日來本院口腔頜面外科就診。該患者肝癌病史5 年，行經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)治療8 次后，于6 個月前開始應(yīng)用卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)批號：S20190027，蘇州盛迪亞生物有限醫(yī)藥有限公司，中國），用法為200 mg 靜脈注射，3 周1 次，同時口服瑞戈非尼（患者自行國外代購碧康制藥股份有限公司藥品，產(chǎn)地：孟加拉國），160 mg/d。2 個月前患者發(fā)現(xiàn)腹部皮膚有多個“紅斑”，迅速突起于皮膚表面，遍及全身皮膚。

查體：全身多發(fā)腫物（圖1），呈紫紅色，大小不一，部分腫物表面破潰。上頜腭側(cè)牙齦及下唇多發(fā)腫物（圖2）。左上頜前牙區(qū)腭側(cè)牙齦腫物（圖2a）約2.0 cm × 1.0 cm × 1.0 cm，質(zhì)韌，有蒂，觸之易出血。下唇多個腫物，約0.5 cm× 0.5 cm× 0.5 cm，圓形，表面破潰、結(jié)痂（圖2b），口腔衛(wèi)生狀況一般，部分齦緣充血。21～23 牙齒無明顯松動。

1.2 牙齦及唇化膿性肉芽腫治療及隨訪結(jié)果

牙周基礎(chǔ)治療后，給予聚維酮碘漱口液漱口，口服抗生素，經(jīng)患者同意后在局麻下行左上頜前牙區(qū)腭側(cè)牙齦腫物（圖2c）及下唇腫物（圖2d）切除術(shù)，牙周支持治療。術(shù)后病理診斷：左上頜前牙區(qū)腭側(cè)牙齦腫物為化膿性肉芽腫/肉芽腫型血管瘤，下唇為化膿性肉芽腫/肉芽腫型血管瘤伴灶性出血壞死。病理檢查顯示：病變由纖維性間隔分隔，呈分葉狀。由增生的內(nèi)皮細胞構(gòu)成的小葉組成，小葉內(nèi)含較小、多少不一的血管腔隙，內(nèi)皮細胞呈多邊形或短梭形，細胞界限不清。表皮形成圍領(lǐng)狀，部分包繞病變。間質(zhì)水腫，富于炎細胞。表皮呈化膿性改變（圖3）。

術(shù)后2 個月復(fù)診，左上頜前牙區(qū)腭側(cè)牙齦腫物切除術(shù)后愈合較好，牙齦顏色、質(zhì)地正常（圖2e）；下唇愈合良好（圖2f）。但因全身皮膚病變的不斷形成，患者心理難以承受，與其腫瘤科醫(yī)生溝通后，已停止免疫治療2 個月，目前僅使用瑞戈非尼靶向藥物，患者口內(nèi)未發(fā)現(xiàn)新生腫物，全身皮膚腫物也有所減少。

Figure 2 A patient with hepatocellular carcinoma developed pyogenic granulomatous lesions in the mouth after 4 months of camrelizumab administration圖2 肝癌患者使用卡瑞利珠單抗4 個月后口腔出現(xiàn)化膿性肉芽腫性病變

Figure 3 Histopathological findings of the lower lip and gingiva biopsies圖3 下唇及牙齦化膿性肉芽腫活檢組織病理學(xué)觀察

2 討 論

腫瘤可誘導(dǎo)T 淋巴細胞和B 淋巴細胞等免疫細胞表面PD-1 信號傳導(dǎo)［1-2］，同時腫瘤細胞過度表達其配體（主要是PD-L1）［3］，二者結(jié)合后引起免疫抑制［4］，進而利于腫瘤細胞的生長和繁殖。免疫治療是指恢復(fù)免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞之間的平衡，主要包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICIs）、治療性抗體、癌癥疫苗、細胞治療［5］。免疫檢查點抑制劑與細胞毒性或靶向藥物的抗腫瘤機制不同，其通過阻斷負調(diào)節(jié)因子來激活內(nèi)源性免疫細胞以殺死腫瘤細胞［6-7］。PD-1 和PD-L1 通路的免疫檢查點阻斷已成為乙肝病毒導(dǎo)致的晚期肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌等癌癥中最具潛力的治療策略之一［1,8-10］。2019 年5 月31 日，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，我國自主研發(fā)的PD-1 抑制劑卡瑞利珠單抗（SHR-1210，Camrelizumab，艾瑞卡）獲批上市。該藥物可用于多種惡性腫瘤的治療，包括肝癌、食管鱗癌、胃/胃食管交界處癌、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、B 細胞淋巴瘤和非鱗狀、非小細胞肺癌［11-12］。

隨著卡瑞利珠單抗應(yīng)用越來越多，臨床上發(fā)現(xiàn)RCH 是其最常見特殊不良反應(yīng)，并且僅在接受卡瑞利珠單抗治療的患者中發(fā)現(xiàn)［6］，主要發(fā)生在頭部、面部和軀干的皮膚上，皮膚RCH 的發(fā)病率約為80%［13-15］，僅在少數(shù)情況下，可并發(fā)其他部位的RCH［16］，發(fā)生于口腔甚少。Wang 等［16］報道全國范圍內(nèi)的多中心2 期卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌試驗，217 例受試者中RCH 在口腔中的發(fā)生率為1.4%（口腔黏膜2 例，牙齦1 例），按形態(tài)可分為“紅痣樣”、“珍珠樣”、“桑椹樣”、“斑塊樣”、“瘤樣”。本研究報道病例中，腫物組織病理學(xué)改變均表現(xiàn)為化膿性肉芽腫/肉芽腫型血管瘤，通過檢索相關(guān)文獻，目前未見報道。單純的口腔化膿性肉芽腫發(fā)病機制涉及多種因素，但確切原因尚不清楚，目前認為損傷可能導(dǎo)致促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，輕微創(chuàng)傷引起的反應(yīng)性肉芽組織可能是促成因素，其他可能的誘發(fā)因素包括感染和先前存在的血管畸形［17］。因此考慮：口腔黏膜的RCH 容易因進食受到損傷，合并細菌感染，致使患者口腔RCH 在細菌感染的基礎(chǔ)上發(fā)生化膿性肉芽腫性病理變化。本研究未進行腫物細菌、真菌的感染監(jiān)測及皮膚腫物活檢，未來仍需針對RCH 的病理特征進一步研究分析。

目前RCH 的病因尚未明確，F(xiàn)inlay 等［18］通過實驗發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗（SHR-1210）是人類血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的有效激動劑，可能通過激活血管內(nèi)皮細胞使其增殖為血管瘤。也有研究認為卡瑞利珠單抗可能與皮膚中的PD-1 表達細胞靶向結(jié)合，而這些細胞又可能通過釋放趨化因子產(chǎn)生VEGF［19］。在一項對晚期原發(fā)性肝癌、胃癌和胃食管交界癌的1 期研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療的患者反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）發(fā)生率為12.1%（4/33）［20］。阿帕替尼是抗腫瘤血管生成的藥物，是VEGFR2 的受體拮抗劑［21］，可能有抑制卡瑞利珠單抗與VEGFR2 結(jié)合的作用［22］，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療可降低RCH的發(fā)生率［23-24］?？寡苌深愃幬锱cPD-1/PD-L1有協(xié)同作用［25-26］。該例患者在使用卡瑞利珠單抗治療的同時，一直使用與阿帕替尼同類型的VEGFR抑制劑瑞戈非尼，其對各種促血管生成受體的抑制作用較強［27］，但該患者RCH 癥狀并未減輕，有待深入探索其發(fā)生機制。另據(jù)報道，在以鉑類為基礎(chǔ)的化療中添加抗PD-1/PD-L1 藥物臨床療效較好，并且不會導(dǎo)致治療非小細胞肺癌和小細胞肺癌的意外毒性［28］，可能需要進一步大樣本隨機對照研究為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Wang 等［29］通過系統(tǒng)性回顧及分析發(fā)現(xiàn)在任何級別的不良事件中，聯(lián)合使用卡瑞利珠單抗的安全性優(yōu)于單用。

RCH 大多數(shù)不需要治療，停藥后多可自行消退［13］。最近有研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺對于RCH 的預(yù)防可能有效［30］。本例患者牙齦及下唇RCH 發(fā)生肉芽腫性病變，生長迅速，影響進食及口腔功能，應(yīng)首選手術(shù)切除。術(shù)后復(fù)診，牙齦及下唇均已愈合，術(shù)前進行對應(yīng)牙齒的潔治可有效防止病變的復(fù)發(fā)，因此建議在免疫治療前進行口腔檢查，去除口腔黏膜的炎性刺激因素并定期進行口腔衛(wèi)生維護治療。

【Author contributions】 Li YZ collected the data and wrote the article. Wang SY, Bu LX, Pang BX revised the article. Liu FZ, Yang N,Chen C were responsible for data collection. Wang Y was responsible for the pathological analysis.