張慶林，劉麗星，李淏，常金圓，馮利

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100007； 2.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院，北京 100021

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，由于卵巢位置較深，其起病隱匿，目前尚缺乏有效的篩查及早期診斷措施，因而大多數患者確診時已屬晚期，病死率居婦科惡性腫瘤之首[1]。最新指南[2]推薦腫瘤細胞減滅術配合鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療為晚期卵巢癌的首選治療方案。雖然經標準一線治療后其臨床緩解率可達60%～80%，但是大約有75%的患者會在3年內復發(fā)和(或)合并鉑類耐藥[3]，增加了治療難度，降低了患者的生存率。因此，明確影響晚期卵巢癌患者預后的影響因素，選擇合理有效的治療手段，對改善晚期卵巢癌術后患者的預后具有重要意義。本研究以晚期卵巢癌術后患者為研究對象，采用回顧性隊列研究的方法，觀察中醫(yī)藥輔助治療對患者生存期的影響，并分析影響患者預后的相關因素，為中醫(yī)藥參與治療晚期卵巢癌的臨床綜合方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究以行卵巢腫瘤細胞減滅術的Ⅲ/Ⅳ期232例卵巢癌患者為研究對象，所有患者首次手術時間2015年1月1日至2016年12月31日，病例資料來源于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院婦科病房，并通過門診、病房復查及電話進行隨訪，隨訪截止時間為2020年3月31日。

1.2 診斷標準參照中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《卵巢癌診療規(guī)范》(2018版)診斷標準，均經病理診斷為Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌。

FIGO分期：按照國際婦產科聯(lián)盟(FIGO)2014年修訂后的分期系統(tǒng)[4]，并依據患者就診時的手術記錄、檢查結果等病歷資料，重新確定所有患者的FIGO分期，消除因標準不同產生的差異以及人為差異。

1.3 病例納入標準①行腫瘤細胞減滅術；②經組織病理學證實為卵巢癌；③診斷分期屬于Ⅲ～Ⅳ期。

1.4 病例排除標準①合并其他原發(fā)惡性腫瘤者；②患者及家屬不愿意接受隨訪或原始資料嚴重不足者。

1.5 治療方法化療、放療、靶向等治療方案依據NCCN臨床指南進行，中醫(yī)藥治療方案參考《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[5]中醫(yī)辨證標準并結合患者具體病情進行辨證施治：氣滯血瘀證者予以行氣活血祛瘀的少腹逐瘀湯加減；痰濕蘊結證者以健脾利濕，化痰散結的二陳湯加減；肝腎陰虛證者予以滋補肝腎的知柏地黃湯加減；氣血兩虛者予以益氣養(yǎng)血、滋補肝腎的人參養(yǎng)榮湯加減。均以湯劑口服，每日1劑，分2次服用，每2～4周根據臨床辨證情況，調整用藥。

分組：根據患者接受的治療方式分為西醫(yī)組和中西醫(yī)結合組。西醫(yī)組：常規(guī)西醫(yī)治療，包括化療、靶向、內分泌治療，未行中醫(yī)藥辨證湯劑治療或者使用辨證湯劑<3個月。中西醫(yī)結合組：常規(guī)西醫(yī)治療加用中醫(yī)辨證論治湯劑≥3個月。

1.6 隨訪從住院病歷系統(tǒng)中獲取患者基本情況，并對治療信息進行隨訪。①基本情況：初治年齡、是否絕經、個人史、糖尿病史、惡性腫瘤家族史等。②發(fā)病情況及腫瘤特征：確診時間、診斷方式、病理類型、分化程度、FIGO分期、腫瘤部位、腫塊大小、淋巴結轉移情況、遠處轉移情況、術后殘余灶大小、腹水量、初治CA125水平等，其中確診時間以病理學確診時間為準。③隨訪內容：手術時間及方式、化療時間及方式、靶向治療時間及方式、中醫(yī)藥干預時間及方式、生存狀況等。若已死亡，需明確記錄死亡日期，3個月內均無法接通，半年內無門診復查資料，定義為失訪。

1.7 觀察指標

1.7.1 生存分析統(tǒng)計兩組患者1、3、5年生存率?？偵嫫诙x為從首次診斷為晚期卵巢癌至死亡或末次隨訪日的時間間隔，以月為單位。于研究截止時間仍然存活、死于其他疾病或失訪者視作刪失數據。

1.7.2 預后影響因素分析對可能影響晚期卵巢癌術后患者預后的18項指標予以量化賦值(表1)，以確診為晚期卵巢癌時間為起點，死亡者以死亡時間、失訪者以最后一次就診時間、生存者以末次隨訪時間為終點，以月為單位。

表1 晚期卵巢癌術后病例變量賦值表

1.8 統(tǒng)計學方法統(tǒng)計分析采用IBM SPSS 26.0軟件，主要統(tǒng)計分析以下內容：①兩組基線特征比較根據數據類型和分布，定性資料采用χ2檢驗，定量資料采用方差分析或非參數檢驗，均采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義；②生存分析：單因素分析采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計生存率，log-rank檢驗法比較兩組生存曲線差異；多因素分析將單因素分析<0.10的變量納入多因素Cox回歸模型，篩選獨立危險因素及保護因素，變量選擇采用LR前進法(sls=0.10，sle=0.05)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料截至末次隨訪，死亡88例，存活106例，失訪19例(失訪率為8.2%)。中西醫(yī)結合組123例，西醫(yī)組109例。對232例晚期卵巢癌患者進行描述統(tǒng)計，年齡18～82(52.54±10.83)歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明兩組均衡可比。見表2。

表2 兩組患者一般情況比較 例(%)

2.2 生存分析西醫(yī)組的1、3、5年生存率分別為89.9%、67.8%、52.5%；中西醫(yī)結合組的1、3、5年生存率分別為90.2%、73.9%、65.4%。中西醫(yī)結合組5年生存率和西醫(yī)組5年生存率相比，差異有統(tǒng)計學意義(經LogRank檢驗P=0.011)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

2.3 預后影響因素分析

2.3.1 影響生存的單因素分析為探尋本研究影響晚期卵巢癌術后的預后因素，以總生存期為生存時間變量，經單因素分析后患者初治年齡、是否絕經、FIGO分期、遠處轉移、新輔助化療、術后化療、靶向治療、辨證湯劑治療與患者總生存期有關(P<0.05)，具體結果見表3。

表3 單因素Kaplan-Meier分析結果

2.3.2 影響晚期卵巢癌患者術后生存的多因素分析根據單因素分析結果，將P<0.1的變量納入Cox回歸模型作多因素分析，篩選出影響晚期卵巢癌的獨立預后因素。結果如表4所示，初治年齡和遠處轉移是晚期卵巢癌患者術后的獨立危險因素；靶向治療、術后化療和辨證湯劑治療是晚期卵巢癌患者術后的獨立保護因素。初治年齡60歲以上患者的死亡風險是60歲以下患者的1.775倍(HR=1.775，95%CI：1.125～2.799，P=0.014)；發(fā)生遠處轉移患者的死亡風險是未發(fā)生遠處轉移患者的1.927倍(HR=1.927，95%CI：1.225～3.032，P=0.005)；接受靶向治療患者的死亡風險是未接受靶向治療死亡風險的0.342倍(HR=0.342，95%CI：0.147～0.796，P=0.013)；術后化療6次患者的死亡風險是術后化療6次以下的0.287倍(HR=0.287，95%CI：0.162～0.506，P=0.000)，而術后化療6次以下和術后化療6次以上相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；患者每接受1個療程(3個月)的辨證湯劑治療，其死亡風險可降低5.1%(HR=0.949，95%CI：0.926～0.972，P=0.000)。

表4 Cox多因素回歸分析結果

3 討論

晚期卵巢癌患者常出現(xiàn)腫塊巨大、廣泛轉移、累及重要臟器及全身狀況差等情況，雖經標準化的手術、化療、靶向治療后，仍有較高的復發(fā)率[6]，嚴重影響了患者預后。因而探索個體精準的綜合治療方案，對延長晚期卵巢癌患者的無化療間期及改善預后尤為必要。近年來，隨著中醫(yī)學的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥多途徑特色診療方法在卵巢癌治療領域得到廣泛應用[7-8]。因其在抗腫瘤、增加化療敏感性、減輕化療不良反應以及改善患者生活質量等方面的重要作用[9-12]，使得中西醫(yī)結合治療方式逐漸被臨床所認可。

本研究通過對232例患者生存分析顯示，中晚期卵巢癌術后患者總體的5年生存率與國內外報道基本一致[13-14]。分組分析顯示，在提高晚期卵巢癌減瘤術后遠期生存方面，中西醫(yī)結合治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療。多因素分析顯示，中醫(yī)藥辨證治療干預持續(xù)時間是晚期卵巢癌預后的獨立保護因素，患者每接受1個療程中醫(yī)藥治療，其死亡風險可降低5.1%。目前，中醫(yī)藥治療對減輕卵巢癌患者術后化療的不良反應，緩解放化療后不適癥狀，提高患者機體的免疫力，改善骨髓抑制方面得到諸多研究證實[15]，但中醫(yī)藥治療對晚期卵巢癌遠期預后相關研究較少，且結論不一。邱楠[16]回顧性分析了115例Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者，未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療時長和卵巢癌預后相關性，但其研究指出，中醫(yī)藥對卵巢癌的治療作用可能更多體現(xiàn)在短期癥狀及生活質量的改善方面。王小毛等[17]通過中藥聯(lián)合化療與單純化療對比研究發(fā)現(xiàn)，采用中藥聯(lián)合化療治療晚期初診卵巢癌的不良反應更少，而且能夠提高患者的生存率。朱耀東等[18]研究也指出中醫(yī)藥干預時間與患者總生存期呈正相關，此外還有一些研究也認為中藥能夠提高晚期卵巢癌患者生存率[19-20]。可見，中西醫(yī)結合治療是晚期卵巢癌患者較好的治療選擇。但是由于目前辨證處方尚無統(tǒng)一標準，實際研究中治療時間久遠且湯藥也會隨著患者病情變化而變化，對受益人群進一步的處方分析未能在本研究中實現(xiàn)。后續(xù)還需要進行大樣本的前瞻性研究，從而為中醫(yī)藥治療晚期卵巢癌提供更為完整的證據支持。

晚期卵巢癌首選化療方案為靜脈輸注鉑類聯(lián)合紫杉醇，包括了新輔助化療、術后化療和復發(fā)后化療。新輔助化療是指術前給予1～4個療程聯(lián)合化療以便達到理想的減滅術。目前學者對此有諸多爭議，結論不一，部分學者認為新輔助化療能減小腫瘤病灶，利于后續(xù)手術切除[21-23]，也有部分學者認為新輔助化療雖然可以縮小手術范圍[24-25]，但是卵巢癌干細胞可能依然存活于化療后瘢痕組織中，可能會引起治療后復發(fā)耐藥等問題，影響卵巢癌患者預后[13]。本研究單因素分析顯示新輔助化療是晚期卵巢癌的危險因素，但多因素分析顯示其并非獨立危險因素，考慮可能是本研究中接受新輔助化療的患者存在身體狀況較差，瘤體較大，大量胸腹水等諸多問題，綜合影響了患者預后，因此在排除混雜因素干擾后，新輔助化療對于患者總生存期并無顯著影響。本研究還分析了術后輔助化療次數對于患者總生存期的影響。結果顯示，與術后化療小于6次相比，術后化療6次患者的總生存期更長，而術后化療大于6次與小于6次總生存期相比，差異無統(tǒng)計學意義，目前暫無有利的證據證明一線化療的周期越多對患者預后的改善越明顯，臨床上應在盡可能行滿意減瘤術基礎上，依據患者分期、用藥反應以及個體情況來制定個體化化療方案。

中醫(yī)藥防治卵巢癌有其獨特的優(yōu)勢，但目前針對中醫(yī)藥參與治療晚期卵巢癌預后的臨床研究比較少。本次研究對中醫(yī)藥在晚期卵巢癌遠期生存方面的影響進行了初步探索，由于局限于單中心回顧性隊列研究，對一些觀察指標記錄不夠細致，并且放療、內分泌等治療的樣本量過少，均未納入研究分析。今后需開展高質量前瞻性研究，增加生活質量、不良反應、優(yōu)勢人群處方等方面觀察，以進一步證實中西醫(yī)結合療法在晚期卵巢癌中的臨床優(yōu)勢，形成規(guī)范的治療方案，供臨床醫(yī)師參考應用。