楊秀奇，曹育春，夏穎，朱小美

1 臨床資料

患者男，21歲，右乳房腫塊半年，破潰結(jié)痂1個(gè)月。半年前患者無明顯誘因右乳房出現(xiàn)無痛性紅色腫塊，逐漸增大，因無自覺癥狀未予重視，1個(gè)月前腫塊中央逐漸破潰，結(jié)黑痂，自行外用莫匹羅星軟膏無效，遂就診于本科?；颊咦云鸩∫詠頍o發(fā)熱、畏寒、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等，無鼻塞、鼻衄、體重下降等；既往體健，否認(rèn)有家族遺傳病史。體檢：右側(cè)腋窩、右側(cè)鎖骨旁淺表淋巴結(jié)增大，余未見異常。皮膚科情況：右乳房可視并可觸及一直徑8 cm×10 cm大小腫塊，質(zhì)韌，無壓痛，皮損邊緣與周圍組織粘連呈暗紅色，中央破潰形成直徑6 cm×7 cm大小潰瘍，其上結(jié)黑痂，乳頭結(jié)構(gòu)被破壞(圖1)。

圖1 右乳房可見一腫塊，乳頭結(jié)構(gòu)被破壞；圖2 PET-CT檢查顯示右側(cè)乳房代謝增高性結(jié)節(jié)Fig.1 A mass with an ulcer was seen in the right breast，and the structure of the nipple was destroyed；Fig.2 PET-CT images showed intense uptake in the right breast

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.21×109/L[(3.5～9.5)×109/L]、中性粒細(xì)胞 0.73×109/L[(1.8～6.3)×109/L]；乳酸脫氫酶610 U/L(109～245 U/L)。尿糞常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血脂、腎功能等均正常。PET-CT檢查：右側(cè)鼻咽、右側(cè)腋窩、右側(cè)鎖骨旁、右側(cè)胸壁、雙側(cè)胸膜局部及腸系膜代謝增高結(jié)節(jié)/腫塊，考慮淋巴瘤浸潤(rùn)可能(圖2)。皮損組織病理示：大片表皮壞死，漿液滲出，厚痂形成；棘層變薄，皮突大部分消失，真皮全層血管壁周圍及膠原束間可見大量中等大小的異型淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，紅細(xì)胞外溢(圖3)。免疫組織化學(xué)染色：CD43、CD56、T細(xì)胞內(nèi)抗原-1(T-cell intracellular antigen-1，TIA-1)、粒酶 B(granzyme B，GrB)均陽性，Ki-67陽性(≥90%)；CD4、CD8、CD20、CD79α均陰性；分子檢測(cè)：EBER原位雜交(+)(圖4)。

HE×40；HE×200圖3 皮損組織病理示：真皮全層血管壁周圍及膠原束間可見大量中等大小的異型淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)Fig.3 Abundant medium-sized atypical lymphoid cells were observed around the vascular walls of the dermis and between collagen bundles

Positive of CD56；Positive of TIA；90% positive of Ki-67；Positive of EBER圖4 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果 (×200)Fig.4 Results of immunohistochemical stain (×200)

診斷：結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，Ⅳ期。治療：予以升白治療后，建議患者采用SMILE(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、L-天冬酰胺酶、依托泊苷)方案進(jìn)行姑息性化療，患者因經(jīng)濟(jì)原因等拒絕治療，半年后隨訪已電話失訪。

2 討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤 (extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL) 是具有高度侵襲性的惡性淋巴瘤，亞洲、中南美洲的發(fā)病率明顯高于歐美等地區(qū)，年齡范圍廣泛，中位診斷年齡為46歲，男女比例為(2～3)∶1[1]。ENKTL最常發(fā)生于鼻腔，表現(xiàn)為鼻塞、鼻衄和/或血性鼻漏等癥狀，大約20%～30%的病例發(fā)生在鼻外，包括皮膚、軟組織、胃腸道、唾液腺和睪丸等[2]。當(dāng)皮膚受累時(shí)，皮損表現(xiàn)出多種臨床形態(tài)，包括蜂窩織炎樣、結(jié)節(jié)、潰瘍、斑片、紫癜性斑塊等，其中蜂窩織炎樣和結(jié)節(jié)性病變最為常見，腫瘤的高度破壞性可導(dǎo)致廣泛的潰瘍[3]。部分患者癥狀明顯(發(fā)熱、盜汗、不明原因體重下降)，少數(shù)患者出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征(全血細(xì)胞減少、肝功能異常)，一旦出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征，常常提示患者病情危重，預(yù)后極差[4]。皮膚ENKTL臨床表現(xiàn)上需要與糖尿病慢性潰瘍、壞死性筋膜炎、壞疽性膿皮病、感染(如深部真菌感染、分枝桿菌感染等)、血管炎(如韋格納肉芽腫等)和其他皮膚惡性腫瘤(如鱗狀細(xì)胞癌等)鑒別[5]。幾乎在所有 ENKTL 病例中都能檢測(cè)到EB病毒，因此認(rèn)為EB病毒與ENKTL的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[6]。

發(fā)生于乳房的ENKTL罕見，周智俊等[7]回顧性分析115 例原發(fā)性乳腺淋巴瘤的臨床病理資料，僅有2例為ENKTL；饒?bào)盏萚8]回顧性分析乳腺粗針穿刺活檢診斷為淋巴造血系統(tǒng)腫瘤的72例患者資料，僅有1例為ENKTL。目前文獻(xiàn)檢索到研究乳房ENKTL最大隊(duì)列為L(zhǎng)iu等[9]回顧性分析華西醫(yī)院2010-2020年的8例病例，其中原發(fā)于乳房者共3例，其余5例均為繼發(fā)病灶，該研究發(fā)現(xiàn)乳房ENKTL僅占所有乳腺淋巴瘤的3.5%，無論原發(fā)還是繼發(fā)者均為女性，中位年齡46歲。原發(fā)病例常伴有免疫相關(guān)疾病或狀態(tài)，包括免疫抑制狀態(tài)(如心臟移植)[10]，自身免疫性疾病(如IgA腎病、甲狀腺功能減退)[11]，和其他可能影響免疫功能的疾病或狀況(如慢性活動(dòng)性乙肝病毒感染、乳房假體植入)[12]。本例發(fā)生于男性乳房，文獻(xiàn)尚未見發(fā)生于男性乳房的報(bào)道，具有其特殊性，但因腫瘤同時(shí)累及乳房、鼻咽等多部位，沒有足夠的資料證實(shí)乳房為原發(fā)性還是繼發(fā)性病變。

組織病理學(xué)上，ENKTL腫瘤細(xì)胞呈血管中心性和血管破壞性的生長(zhǎng)模式，伴有區(qū)域性壞死和潰瘍，常見凝固性壞死和凋亡小體；腫瘤細(xì)胞以小到中等為主，偶有大細(xì)胞及間變形式[13]。免疫組織化學(xué)染色顯示，腫瘤細(xì)胞CD2、CD56 和細(xì)胞毒性蛋白(TIA-1、GrB、穿孔素)呈陽性，T細(xì)胞表面標(biāo)志物CD3、CD4、CD8、CD5、 CD7、TCRβ、TCRδ在NK細(xì)胞表型中大多為陰性，而約10%的ENKTL是T細(xì)胞來源的，可能CD4 或 CD8 陽性，EBV陽性有助于區(qū)分 ENKTL 和良性苔蘚樣皮炎及其他淋巴瘤[2]。皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤是皮膚ENKTL病理學(xué)診斷中需要鑒別的主要淋巴瘤類型。盡管這兩種淋巴瘤也可以表現(xiàn)為EBER陽性，但往往缺乏CD56的陽性表達(dá)，同時(shí)會(huì)檢測(cè)到T細(xì)胞表面受體β、γ基因的單克隆表達(dá)[13]。

目前ENKTL的治療沒有統(tǒng)一指南或標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，大多數(shù)局限性 ENKTL患者接受放化療聯(lián)合治療。對(duì)于播散性疾病患者，常用以L-天冬酰胺酶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，如SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、L-天冬酰胺酶、依托泊苷)[6]。值得一提的是，ENKTL表達(dá)的一些表面分子，如 CD38，已被證明具有潛在的靶向治療價(jià)值[14]。程序性細(xì)胞死亡配體1 (programmed cell death ligand 1，PD-L1)在50%～80%的ENKTL病例中表達(dá)，復(fù)發(fā)或難治性ENKTL對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑(派姆單抗、納武單抗)有良好的治療反應(yīng)[15]。

原發(fā)性和繼發(fā)性皮膚ENKTL臨床預(yù)后都較差，僅有皮膚受累時(shí)中位生存期為27個(gè)月，同時(shí)伴有皮膚外受累時(shí)中位生存期僅為4個(gè)月[2]。而Liu等[9]報(bào)道的8例乳房ENKTL病例中，2例原發(fā)病例病情進(jìn)展迅速，患者分別在3和9個(gè)月內(nèi)死亡，繼發(fā)性病例中位生存時(shí)間為6個(gè)月。年齡、治療策略和治療反應(yīng)是皮膚ENKTL的獨(dú)立預(yù)后因素[16]。其他不良預(yù)后因素包括結(jié)外受累、結(jié)外受累部位的數(shù)量、疾病晚期、存在 B 癥狀、體能狀態(tài)、以及腫瘤組織中的 EBV 病毒載量[2]。本例患者預(yù)后不詳，半年后已電話失訪。