陳岳林，陳鐘欣，吳楚財，馮鴻堅，向美艷

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬中山醫(yī)院/中山市陳星海醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 中山 528415）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是以持續(xù)性氣流受限為特征的疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展，最終發(fā)展為呼吸衰竭及肺源性心臟?。ㄏ路Q“肺心病”）。按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[1]（下稱“指南”）及《COPD診斷、治療與預(yù)防全球策略》[2]（下稱“策略”），肺心病的治療原則為控制感染、通暢氣道、控制呼吸衰竭和心力衰竭、處理并發(fā)癥。但指南及策略均未提及右心衰的長期治療問題。沙庫巴曲纈沙坦鈉（ARNI）可抑制腦啡肽酶（NEP），同時拮抗血管緊張素Ⅱ受體。在心力衰竭患者中，ARNI的應(yīng)用可產(chǎn)生心血管保護(hù)作用并改善心室重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，ARNI通過抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖以改善肺血管重構(gòu)、抑制腦鈉肽代謝，減少炎癥介質(zhì)釋放，延緩肺動脈高壓的進(jìn)展[3]。而貝前列素鈉與其受體結(jié)合后可舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集、抑制細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)，以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可抵抗血栓素A2引發(fā)的縮血管效應(yīng)，最后降低肺動脈壓并抑制肺動脈血管重構(gòu)及原位血栓形成[4]。本研究旨在分析聯(lián)合兩種藥物治療肺心病患者的肺功能變化及右心衰后心室重塑變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2021年1月至2022年5月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的60例肺心病患者為研究對象進(jìn)行回顧性分析，在治療COPD的基礎(chǔ)上（包括控制感染、通暢氣道、控制呼吸衰竭等），根據(jù)治療方式的不同分為治療組（30例，采用ARNI及貝前列素鈉片治療）和對照組（30例，采用維生素C片治療）。治療組患者中男性16例，女性14例；年齡51～73歲，平均年齡（68.35±6.88）歲；平均動脈壓（MAP）72.98～108.51 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均MAP（94.98±10.34）mmHg；合并癥：冠心病3例，高血壓17例，糖尿病4例，吸煙史13例。對照組患者中男性17例，女性13例；年齡52～75歲，平均年齡（65.78±7.37）歲；MAP 70.21～108.69 mmHg，平均MAP（91.72±11.00）mmHg；合并癥：冠心病4例，高血壓14例，糖尿病4例，吸煙史11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)廣東醫(yī)科大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性肺源性心臟病基層診療指南（2018年）》[5]中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)心臟彩超檢查[平均肺動脈壓（PAP）＞30 mmHg或右心室增大（RV）＞20 mm]確診肺心??；②年齡51～75歲；③腎功能正常（肌酐＜106 μmol/L）；④無活動受限的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①低血壓（＜90/60 mmHg）；②合并先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、下肢血管疾病或胸廓嚴(yán)重畸形的患者。

1.2治療方法兩組患者均進(jìn)行基礎(chǔ)治療，包括控制感染、通暢氣道、控制呼吸衰竭等。對照組患者服用維生素C片（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H33020257，規(guī)格：0.1 g/片），0.1 g /次，3次/d。治療組患者服用沙庫巴曲纈沙坦鈉（Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準(zhǔn)字J20190002，規(guī)格：100 mg/片）100 mg /次，1次/d，聯(lián)合貝前列素鈉片（Toray Industries, Inc.，國藥準(zhǔn)字J20180037，規(guī)格：20 μg/片）40 μg/次，3次/d。治療3個月后比較兩組患者療效。

1.3觀察指標(biāo)①比較兩組患者用藥前后肺功能。采用肺功能儀（比利時麥迪，型號：HYP’Air Micro5000），檢測第一秒用力呼氣容積（FEV1），采用慢性阻塞性肺疾病評估量表（CAT）評分評估主觀癥狀改善情況。CAT包括咳嗽、咳痰、胸悶、活動能力、日常生活能力、外出能力、睡眠、精力8個問題，每個問題的評分為0～5分，總分為0～40分；得分越高，患者的健康狀況越差[2]。②比較兩組患者用藥前后6 min步行距離實驗（6MWT）及氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。6MWT的測量方法：患者在平直走廊里盡可能快地行走，測定6 min的步行距離。于治療前后采集患者空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min，采用Elecsys分析儀（羅氏，型號：4842464190）以電化學(xué)光免疫法檢測NT-proBNP水平。③比較兩組患者右心功能情況。采用心臟彩超（德國西門子，型號：ACUSON SC2000）檢測PAP及三尖瓣反流面積（TRA）。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者用藥前后肺功能比較兩組患者治療前FEV1水平及CAT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FEV1水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者FEV1、CAT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者用藥前后肺功能比較()

表1 兩組患者用藥前后肺功能比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。FEV1：第1秒用力呼氣容積；CAT：慢性阻塞性肺疾病評估量表。

組別 例數(shù)FEV1(%) CAT評分(分)治療前 治療后 治療前 治療后治療組 30 38.28±21.59 41.68±23.02* 19.21±13.24 18.98±10.25對照組 30 37.42±20.49 40.80±19.96* 21.56±10.29 19.96±12.49 t值 0.580 0.380 -0.296 -0.105 P值 0.877 0.806 0.768 0.917

2.2兩組患者用藥前后6MWT及NT-proBNP水平比較兩組患者治療前6MWT及NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者6MWT高于治療前，治療組患者NT-proBNP水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，治療組患者NT-proBNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者用藥前后6MWT及NT-proBNP水平比較()

表2 兩組患者用藥前后6MWT及NT-proBNP水平比較()

注：與同組治療前比較， *P＜0.05。6MWT：6 min步行距離；NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體。

組別 例數(shù)6MWT(m) NT-proBNP(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后治療組 30 386.52±100.13 394.36±111.17* 5 706.62±2 230.36 4 115.53±2 387.26*對照組 30 372.69±110.89 392.93±117.03* 5 589.73±2 245.18 5 510.41±2 395.24 t值 0.507 0.891 0.202 -2.259 P值 0.614 0.837 0.840 0.028

2.3兩組患者右心功能指標(biāo)比較治療前兩組患者PAP、TRA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者PAP、TRA水平低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者右心功能指標(biāo)比較()

表3 兩組患者右心功能指標(biāo)比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。PAP：肺動脈壓；TRA：三尖瓣反流面積。1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數(shù)PAP(mmHg) TRA(mm2)治療前 治療后 治療前 治療后治療組 30 54.76±10.38 49.11±11.06* 6.11±0.841 3.65±1.45*對照組 30 56.05±9.52 55.18±8.68* 6.13±0.99 5.33±1.19*t值 -0.504 -3.170 -0.142 -4.942 P值 0.616 0.017 0.888 0.004

3 討論

COPD是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的全身性疾病，吸煙、慢性缺氧、氣道炎癥等因素引發(fā)肺血管收縮、重塑，導(dǎo)致肺動脈高壓（PH）繼而出現(xiàn)肺心病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。目前認(rèn)為導(dǎo)致PH的主要機(jī)制包括吸煙、炎癥反應(yīng)、缺氧、肺血管重塑、肺毛細(xì)血管缺失[6]。ARNI含有腦啡肽酶（NEP）抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫巴曲抑制NEP導(dǎo)致利鈉肽利用度增加，通過利鈉和利尿起到血管擴(kuò)張的作用；纈沙坦抑制鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白家族抑制心肌重構(gòu)[7]。Meta分析顯示，貝前列腺素鈉可以顯著降低平均動脈壓及腦鈉肽水平，從而改善心肺功能[8]。兩藥的作用機(jī)制為治療肺心病患者提供理論依據(jù)。本研究對肺心病患者使用ARNI及貝前列素鈉治療3個月，治療后兩組患者FEV1有輕度升高，可能得益于COPD的基礎(chǔ)治療（包括控制感染、通暢氣道、控制呼吸衰竭），但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證明兩藥對肺通氣功能無明顯影響。

CAT評分是COPD患者的自我評估測試問卷，主要通過患者的主觀感受進(jìn)行評價，評分越高代表主觀癥狀越多。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者CAT評分有所下降，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥并不能改善患者的主觀呼吸困難感受和降低CAT評分，但這種差異受患者的主觀感受影響較大。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者6MWT有所增加，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與前期研究認(rèn)為貝前列素鈉可增加6MWT存在差異。造成這種差異可能原因在于：部分患者沒有充分配合行走；聯(lián)合用藥抵消貝前列素鈉作用；部分患者合并下肢血管疾病。

在COPD患者中，BNP水平經(jīng)常升高，提示其在肺循環(huán)的調(diào)節(jié)中起著重要作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺心病患者NT-proBNP水平有不同程度的升高，而腦鈉肽主要由心室分泌，起利尿、利鈉作用，在心臟受到牽張刺激，比如心室擴(kuò)張、容量負(fù)荷過多等情況下會分泌增多，主要的生理性作用是代償性利尿、利鈉從而減輕心臟負(fù)荷、減少心臟牽張壓力。NT-proBNP主要因為右心室受到牽張刺激而產(chǎn)生，聯(lián)合用藥后3個月患者NT-proBNP顯著下降，原因在于ARNI抑制NEP導(dǎo)致利鈉肽利用度增加，通過利尿、利鈉的機(jī)制減輕右心負(fù)荷；貝前列素鈉通過抵抗血栓素A2引發(fā)的縮血管效應(yīng)，降低肺動脈壓、降低右心壓力，從而降低NT-proBNP。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者 PAP、TRA 水平低于治療前，且治療組低于對照組。NT-proBNP及TRA的改變主要繼發(fā)于PAP的下降及右心室負(fù)荷的減少，而PAP的下降機(jī)制包括以下：①ARNI通過抑制NEP后抑制細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶的激活，減少血小板衍生生長因子受體激活，最后抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移[9]。②ARNI通過抑制NEP代謝后降低內(nèi)皮素-1（ET-1）和成纖維細(xì)胞生長因子濃度，最后抑制PDGF誘導(dǎo)的增殖并降低PH[10]。③ARNI通過環(huán)化核苷酸門控陽離子通道（cGMP/PKG）途徑減少鈣內(nèi)流、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[11]。④ARNI中纈沙坦成分提高血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2表達(dá)后導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ含量下降，從而導(dǎo)致PH降低[12]。⑤貝前列素鈉與其受體結(jié)合后發(fā)揮舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集、抑制細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)并保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，抵抗血栓素A2引發(fā)的縮血管效應(yīng)，降低肺動脈壓力并抑制肺動脈血管重構(gòu)及原位血栓形成[13]。

如果NT-proBNP的水平明顯升高，通常提示患者存在心功能不全[14]。心力衰竭時由于無法將血液射入主動脈，導(dǎo)致血液淤積在心臟，然后到達(dá)肺部，引起肺靜脈壓、肺毛細(xì)血管壓升高，甚至肺動脈高壓。肺部壓力升高后，導(dǎo)致肺部血液增多，造成滲出而引起肺水腫，出現(xiàn)呼吸困難。因此，NT-proBNP作為鑒別呼吸困難的指標(biāo)，具有較大的臨床價值。三尖瓣反流可能是由于瓣膜硬化或是乳頭功能不全導(dǎo)致的。這類疾病和自身有瓣膜的疾病有關(guān)。長期三尖瓣反流會造成右心房增大，引起心功能不全[15]。Simone等[16]在左心疾病導(dǎo)致肺動脈高壓患者中使用ARNI后，發(fā)現(xiàn)PAP下降12～19 mmHg，具有增加右室心排血量、減輕三尖瓣反流、降低肺毛細(xì)血管楔壓、降低NT-proBNP水平等作用從而改善左、右心功能。他們認(rèn)為ANRI通過細(xì)胞鳥苷酸磷酸化直接引起血管舒張、腎小球濾過率增加、利鈉肽水平升高、減少腎素分泌和抗心肌肥厚及纖維化。由此可見，兩藥通過不同機(jī)制降低PAP和NT-proBNP水平，減少TRA，這將為治療COPD導(dǎo)致肺心病引起右心衰后右心室重構(gòu)的治療提供理論及實踐依據(jù)，但長期用藥的療效仍需后續(xù)觀察。

綜上所述，ARNI聯(lián)合貝前列素鈉可以通過降低PAP、降低NT-proBNP水平并減少TRA從而提高右心功能。但兩藥對肺功能、CAT評分及6WMT影響不大，故改善肺心病患者肺功能仍需針對病因治療。