于立濤，曹克旦，嚴(yán)靖奕

（常州市婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇 常州 213000）

妊娠期高血壓是一種產(chǎn)科常見(jiàn)的妊娠合并癥，是指孕婦的機(jī)體臟器功能失調(diào)，血壓升高，其能引起蛋白尿、下肢水腫等臨床表現(xiàn)。目前硫酸鎂是臨床治療妊娠期高血壓患者的常用藥物，具有降低動(dòng)脈壓、提升心排出量、調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)、舒張血管平滑肌、增加血流量等作用，但單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，患者的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）仍波動(dòng)明顯，且尿蛋白水平并未有明顯改善[1]。硝苯地平是一種鈣離子拮抗劑，通過(guò)阻滯鈣離子經(jīng)由鈣通道進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管擴(kuò)張，改善血管通透性，從而起到降壓作用；同時(shí)其能夠改善腎小球基底膜結(jié)構(gòu)，降低基底膜對(duì)大分子的通透性，進(jìn)而減少蛋白尿[2]。已有研究證實(shí)，硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂治療妊娠期高血壓，降壓效果更加顯著[3]?；诖耍狙芯咳脒x123例妊娠期高血壓患者，旨在進(jìn)一步探討聯(lián)合用藥方案對(duì)患者血管內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機(jī)數(shù)字表法將常州市婦幼保健院2019年3月至2021年3月期間收治的123例妊娠期高血壓患者分為對(duì)照組（61例，采用硫酸鎂治療）與觀察組（62例，采用硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂治療）。對(duì)照組患者年齡20～41歲，平均（31.52±3.74）歲；孕周33～39周，平均（36.55±1.47）周；初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦分別為47、14例。觀察組患者年齡22～43歲，平均（31.88±3.95）歲；孕周34～40周，平均（36.75±1.69）周；初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦分別為51、11例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合者；無(wú)凝血障礙功能者；單胎妊娠者；認(rèn)知功能正常者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；治療前使用過(guò)降壓藥物者；孕前有高血壓史者；有貧血、糖尿病等妊娠期合并癥者等。此次研究已通過(guò)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)照組用藥方案：將20 mL硫酸鎂注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020994，規(guī)格：10 mL∶2.5 g）與30 mL 0.9%氯化鈉溶液充分混勻，進(jìn)行靜脈泵入，泵入時(shí)間為30 min，1次/d。完成第1次泵入后，調(diào)整劑量，以60 mL的硫酸鎂注射液與40 mL 0.9%氯化鈉溶液充分混勻，進(jìn)行靜脈泵入，泵入速度為13 mL/h， 1次/d。觀察組患者同時(shí)聯(lián)合口服硝苯地平片（華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020385，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/次，3次/d。兩組均治療3周。

1.3 觀察指標(biāo)①兩組患者血壓控制情況比較。用電子血壓計(jì)測(cè)量患者治療前后SBP和DBP水平，并計(jì)算平均動(dòng)脈壓（MAP）。MAP=1/3 SBP+2/3 DBP。連續(xù)測(cè)量3次，每次間隔3 min，以3次測(cè)得血壓值的平均值為最終血壓值。②兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較。取患者治療前后空腹時(shí)靜脈血（5 mL），離心取血清（3 000 r/min， 5 min），采用硝酸還原法對(duì)血清內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）進(jìn)行檢測(cè)，采用循環(huán)酶法對(duì)血清亮氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶（LAP）水平檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清脂聯(lián)素（APN）水平。③兩組患者抗氧化能力水平比較。血液采集和血清制備過(guò)程同②，檢測(cè)血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）（放射免疫分析法）、超氧化物歧化酶（SOD）和總抗氧化能力（TAC）（終點(diǎn)比色法）、脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）（熒光分析法）。④兩組患者妊娠結(jié)局比較。統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎兒呼吸窘迫等不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。⑤兩組患者不良反應(yīng)比較。比較兩組患者心悸、頭暈、惡心嘔吐的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)發(fā)生率）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（血壓控制情況、內(nèi)皮功能指標(biāo)及抗氧化能力）均符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血壓比較與治療前比，治療后兩組患者血壓（SBP、DBP）及MAP水平均顯著降低，觀察組較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血壓控制情況比較( mmHg， ±s )

表1 兩組患者血壓控制情況比較( mmHg， ±s )

注：與治療前比，*P＜0.05。SBP：收縮壓；DBP舒張壓；MAP：平均動(dòng)脈壓。1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數(shù) SBP DBP MAP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 61 168.17±15.30 135.24±14.77* 103.37±12.42 88.93±8.36* 124.65±13.33 103.64±11.18*觀察組 62 169.26±15.52 124.91±13.35* 104.24±12.51 78.50±8.23* 125.78±13.26 94.27±10.05*t值 0.392 4.071 0.387 6.973 0.471 4.890 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者血清ET水平顯著降低，觀察組較對(duì)照組低；血清NO、LAP、APN水平均顯著升高，觀察組較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清ET、NO、LAP、APN水平比較( ±s)

表2 兩組患者血清ET、NO、LAP、APN水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ET：內(nèi)皮素；NO：一氧化氮；LAP：亮氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶；APN：脂聯(lián)素。

組別 例數(shù) ET(ng/L) NO(nmol/L) LAP(U/L) APN(μg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 61 92.16±7.57 46.42±5.56*522.47±3.62 738.89±4.54*187.15±21.47 242.89±31.80*9.75±1.27 13.33±1.34*觀察組 62 92.23±7.72 38.25±4.48*522.54±3.51 945.63±5.32*185.22±22.53 296.76±33.43*9.82±1.24 15.86±1.29*t值 0.051 8.981 0.109 231.659 0.486 9.154 0.309 10.668 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者抗氧化能力指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者血清LPO水平顯著降低，血清GSH-Px、SOD、TAC水平均顯著升高；相較于對(duì)照組，觀察組患者LPO水平降低，GSH-Px、SOD、TAC水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清GSH-Px、LPO、SOD、TAC水平比較( ±s)

表3 兩組患者血清GSH-Px、LPO、SOD、TAC水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。GSH-Px：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶；LPO：脂質(zhì)過(guò)氧化物；SOD：超氧化物歧化酶；TAC：總抗氧化能力。

組別 例數(shù) GSH-Px(μg/L) LPO(μmol/mL) SOD(IU/mL) TAC(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 61 0.16±0.03 0.31±0.04* 5.21±0.72 2.88±0.40* 57.38±6.86 86.23±5.29* 6.25±0.88 10.74±1.67*觀察組 62 0.16±0.05 0.45±0.02* 5.24±0.75 1.75±0.32* 57.25±6.72 94.11±5.74* 6.31±0.86 13.62±1.58*t值 0.000 24.610 0.226 17.315 0.106 7.914 0.382 9.826 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局比較與對(duì)照組比，觀察組剖宮產(chǎn)、胎兒呼吸窘迫、產(chǎn)后出血發(fā)生率均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組胎膜早破發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較[ 例(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對(duì)照組發(fā)生心悸3例，頭暈5例，惡心嘔吐4例，總發(fā)生率為19.67%（12/61）；觀察組發(fā)生心悸2例，頭暈5例，惡心嘔吐3例，總發(fā)生率為16.13%（10/62），其中觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.263，P＞0.05）。

3 討論

妊娠期高血壓的病理機(jī)制主要是因?yàn)閯?dòng)脈痙攣，增加腎臟血流阻力，降低血流量，從而導(dǎo)致血壓升高、水腫，其不僅損傷產(chǎn)婦的心臟、肝臟及腎臟等，也嚴(yán)重影響子宮內(nèi)血液供應(yīng)情況。故及時(shí)采取有效措施來(lái)調(diào)控血壓水平、降低心臟負(fù)荷、保證胎兒發(fā)育生長(zhǎng)對(duì)改善患者病情至關(guān)重要。硫酸鎂通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行抑制，減少釋放乙酰膽堿，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，解除或減少痙攣，但是臨床發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂存在降壓延遲的現(xiàn)象，不能及時(shí)控制血壓，且一旦服用劑量增大，血液中鎂離子濃度升高，則可能導(dǎo)致子癇的發(fā)生。

硝苯地平的作用機(jī)制主要是對(duì)鈣離子進(jìn)行調(diào)控，從而降低血管張力，發(fā)揮較好的控制血壓的作用；同時(shí)其還可以抑制血小板聚集，對(duì)機(jī)體凝血 - 纖溶功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善機(jī)體微循環(huán)[5]。本研究中，經(jīng)過(guò)聯(lián)合用藥治療后，觀察組患者的各項(xiàng)血壓指標(biāo)較對(duì)照組得到更好的控制，提示該治療方案具有更高的血壓控制效果，患者獲益更多。分析原因可能是由于，硝苯地平起到了抑制鈣離子內(nèi)流的作用，從而使肌纖維收縮的張力和頻率均降低，同時(shí)可使小血管的痙攣程度得到改善，調(diào)節(jié)了血流動(dòng)力學(xué)，從而使血流灌注阻力減弱[6]。

ET、NO是檢測(cè)血管內(nèi)皮功能的常用指標(biāo)，低水平的NO能夠?qū)е卵獕荷吆腿毖?，從而?dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙；血管內(nèi)皮受損，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致ET釋放增多，引起血管收縮，血壓升高；LAP能夠阻礙催產(chǎn)素蛋白質(zhì)酶分泌，且屬于可調(diào)控正常妊娠的重要因子，能夠有效預(yù)防妊娠期高血壓的發(fā)生；APN能夠增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度，不僅能夠降低脂肪變性的可能性，還能夠預(yù)防內(nèi)皮功能受損[7]。本研究中，治療后觀察組血清ET水平較對(duì)照組顯著下降，血清NO、LAP、APN水平均較對(duì)照組升高，提示聯(lián)合用藥治療可更好地改善妊娠期高血壓患者血管內(nèi)皮功能。硝苯地平能降低血管內(nèi)皮細(xì)胞中的黏附因子表達(dá)水平，減少脂蛋白攝取，進(jìn)而達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能損傷的目的；此外，該藥物具有微小循環(huán)動(dòng)脈擴(kuò)張及緩解血管痙攣的作用，進(jìn)一步提高降壓作用[8]。

妊娠期高血壓常合并抗氧化能力受損，GSH-Px、SOD、LPO、TAC水平是檢測(cè)機(jī)體抗氧化情況的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果中，治療后觀察組血清LPO水平較對(duì)照組降低；血清GSH-Px、SOD、TAC水平升高，表明聯(lián)合用藥治療可起到更好的抗氧化作用，減少氧化應(yīng)激對(duì)妊娠期高血壓患者的機(jī)體損傷。這是因?yàn)?，硫酸鎂有利于改善患者胎盤血流灌注障礙，硝苯地平通過(guò)抑制乙酰膽堿使外周血管松弛，從而使血管運(yùn)動(dòng)中樞神經(jīng)得到抑制，增加血流灌注量，具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、清除機(jī)體自由基、緩解氧化應(yīng)激的作用；硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂在控制疾病癥狀體征的同時(shí)，還能改善機(jī)體的抗氧化能力，同時(shí)改善血液的異常狀態(tài)，使患者血供得到改善，從而有效改善患者病情[9-10]。另外，本研究結(jié)果顯示，觀察組剖宮產(chǎn)、胎兒呼吸窘迫、產(chǎn)后出血發(fā)生率均較對(duì)照組顯著降低，且不良反應(yīng)較對(duì)照組減少，表明硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂治療妊娠高血壓可顯著改善妊娠結(jié)局，保證母嬰健康，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好，能夠提高妊娠期高血壓疾病患者的耐受性。

綜上，在硫酸鎂治療的同時(shí)，妊娠期高血壓患者聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平能夠改善患者血管內(nèi)皮功能，提高機(jī)體抗氧化能力，進(jìn)而更好地控制血壓，改善妊娠結(jié)局，且安全性良好，值得臨床推廣。