封華海 鐘丹妮

1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，南寧市 530021；2 廣西玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院新生兒科，玉林市 537000

【提要】 早產(chǎn)兒強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)不僅能提供早產(chǎn)兒早期生長與發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，還能減少其住院期間的并發(fā)癥的發(fā)生，改善其遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育。母乳強(qiáng)化劑被強(qiáng)烈推薦給新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中使用母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，但關(guān)于何時(shí)添加更為安全并沒有一致意見，臨床實(shí)踐也存在很大差異?，F(xiàn)就近年來早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)的優(yōu)勢、強(qiáng)化母乳的策略及其對早產(chǎn)兒生長與發(fā)育的影響和相關(guān)并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

早產(chǎn)兒是指妊娠37周前出生的嬰兒。隨著近年來圍產(chǎn)技術(shù)與新生兒學(xué)科的發(fā)展，早產(chǎn)兒的救治成功率顯著升高，然而，早產(chǎn)兒生長與發(fā)育落后的問題依然嚴(yán)重[1]。早產(chǎn)兒特殊的解剖與生理特點(diǎn)，決定了其早期的營養(yǎng)支持應(yīng)有別于足月兒。早產(chǎn)兒已錯(cuò)過妊娠晚期積累營養(yǎng)物質(zhì)的時(shí)期，所以在出生后尤其是住院期間，其營養(yǎng)需求量比足月兒大[2]。住院期間提供有效的臨床干預(yù)以改善早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況至關(guān)重要：除了改善早產(chǎn)兒的體重、頭圍等的早期線性增長外，還可以降低其遠(yuǎn)期的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙和成年后代謝性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。早產(chǎn)兒在住院期間的營養(yǎng)護(hù)理目標(biāo)是促進(jìn)體格和神經(jīng)系統(tǒng)的健康生長，減少出生后6月內(nèi)營養(yǎng)不良的遠(yuǎn)期后果，包括對大腦發(fā)育的影響。因此，世界衛(wèi)生組織推薦，對于出生體重很低的早產(chǎn)兒，強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)十分必要[3]。根據(jù)2015年美國的一項(xiàng)調(diào)查，母乳強(qiáng)化劑(human milk fortifier，HMF)已廣泛應(yīng)用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit，NICU)中的早產(chǎn)兒，超過90%的出生胎齡<32周或出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒使用HMF。2013年英國的一份報(bào)告稱，96家新生兒護(hù)理機(jī)構(gòu)中有92家(96%)使用HMF[4]。盡管早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)中應(yīng)用HMF在國外已有30多年的歷史，但其在國內(nèi)的應(yīng)用時(shí)間尚短[5]，現(xiàn)有的強(qiáng)化母乳實(shí)踐方案并不能完全滿足早產(chǎn)兒的生長發(fā)育。本文就近年來對于早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)的優(yōu)勢、強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的策略及其對早產(chǎn)兒生長與發(fā)育的影響和相關(guān)并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床早產(chǎn)兒強(qiáng)化喂養(yǎng)提供依據(jù)。

1 母乳喂養(yǎng)的優(yōu)勢與不足

美國兒科學(xué)會(huì)建議，所有早產(chǎn)兒都應(yīng)接受母乳喂養(yǎng)[6]。 越來越多的證據(jù)表明母乳喂養(yǎng)更有助于早產(chǎn)兒的成長，并且對其代謝和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育均有積極影響[7]。母乳是早產(chǎn)兒早期腸內(nèi)營養(yǎng)的最佳食物，除了具有特殊的免疫功能外，母乳還可以提供早產(chǎn)兒出生后前2～3年所需的多種營養(yǎng)，促進(jìn)體格生長發(fā)育，降低壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、支氣管肺發(fā)育不良、敗血癥的發(fā)生率，建立免疫系統(tǒng)和腸道微菌群，減少青少年時(shí)期與成年后的高血壓、高血脂、胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生[8]。從胚胎期到出生后前2～3年，胎兒和嬰兒的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞分裂迅速，這段時(shí)間是大腦發(fā)育的最佳時(shí)期，易受內(nèi)外環(huán)境的影響；隨著中樞神經(jīng)發(fā)育，大腦重量也迅速增加，這一時(shí)期是短暫且不可逆的[9]。故早產(chǎn)兒早期的母乳喂養(yǎng)還能改善神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期預(yù)后[10]。但是在早產(chǎn)兒住院期間，純母乳喂養(yǎng)不能滿足其快速生長的營養(yǎng)需求；有數(shù)據(jù)顯示，早產(chǎn)兒在住院期間多發(fā)育不良[11]。出院后發(fā)生宮外發(fā)育遲緩的早產(chǎn)兒在糾正年齡為(3.9±1.7)歲時(shí)，其體重、體長和頭圍小于同齡兒兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的比例分別為13.6%、12.6%和19.6%[12]。有研究表明，早產(chǎn)兒在NICU中生長緩慢會(huì)增加早產(chǎn)兒長期生長缺陷和發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)，5歲時(shí)的認(rèn)知缺陷、注意力缺陷和8歲時(shí)的學(xué)習(xí)困難與出生后糾正年齡6個(gè)月內(nèi)身體生長遲緩相關(guān)[13]。強(qiáng)化的母乳被推薦用于優(yōu)化早產(chǎn)兒的營養(yǎng)攝入，彌補(bǔ)潛在的營養(yǎng)不足，促進(jìn)早產(chǎn)兒的生長、骨骼成熟和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[14]。

2 強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的策略

2.1 HMF種類 HMF是一種根據(jù)早產(chǎn)兒特殊生理需求而設(shè)計(jì)的營養(yǎng)強(qiáng)化劑，含有蛋白質(zhì)、碳水化合物、礦物質(zhì)(鈣、磷、鐵、鋅、錳、鎂、銅)、維生素和電解質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)[15]。根據(jù)HMF性狀特點(diǎn)，可將其分為粉狀HMF和液態(tài)HMF，前者在不稀釋母乳的前提下能強(qiáng)化母乳營養(yǎng)成分，因此在臨床中較為常用。根據(jù)提取與生產(chǎn)方法，可將HMF分為兩類：一類通過加熱、冷凍干燥的方法從母乳中提取，由于加工工藝復(fù)雜、原料消耗量大、經(jīng)濟(jì)成本高，在臨床上很少使用；另一種添加牛乳蛋白，奶源容易獲得，加工成本較低，目前已廣泛應(yīng)用于新生兒病房[16]。在歐洲國家和美國，F(xiàn)M85(雀巢)和Enfamil(美贊臣)是常用的HMF。1983年，美贊臣推出了第一款復(fù)合配方的HMF，在發(fā)達(dá)國家應(yīng)用了30多年。但是，到目前為止，我國還沒有自主研發(fā)的HMF，且在早產(chǎn)兒中應(yīng)用HMF的時(shí)間還很短。

2.2 HMF的添加時(shí)機(jī) 關(guān)于強(qiáng)化母乳的添加時(shí)間和速度在國際上還未達(dá)成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前我國比較常用的是當(dāng)母乳喂養(yǎng)達(dá)100 mL/(kg·d)時(shí)開始添加HMF。 Hair等[6]研究表明，當(dāng)早產(chǎn)兒母乳占每餐喂養(yǎng)量大于50%時(shí)添加HMF較早期添加具有更好的耐受性，且可加速早產(chǎn)兒體重增加。2015年公布的加拿大極低出生體重兒喂養(yǎng)指南建議：早產(chǎn)兒不論胎齡，在母乳喂養(yǎng)量達(dá)100 mL /(kg·d)后均可開始添加HMF[1]。Belfort等[17]在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，采用早期強(qiáng)化[開始時(shí)為20 mL/(kg·d)]和晚期增強(qiáng)[開始時(shí)為100 mL /(kg·d)]干預(yù)研究對象，干預(yù)4周后發(fā)現(xiàn)，各組的蛋白質(zhì)攝入量存在微小的差異，但人體測量指標(biāo)(頭圍、身長、體重)差異并不明顯。這證明添加HMF的時(shí)間僅僅可影響嬰兒的早期蛋白質(zhì)攝入量，并不會(huì)對嬰兒的生長與發(fā)育產(chǎn)生重要的影響。Alyahya等[2]認(rèn)為根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)無法得出一個(gè)添加HMF的最佳時(shí)間。根據(jù)我國早產(chǎn)兒HMF應(yīng)用的專家共識(shí)，建議有HMF適應(yīng)證的早產(chǎn)兒在其母乳喂養(yǎng)量達(dá)到50～80 mL/(kg·d)時(shí)開始添加HMF，并注意早產(chǎn)兒個(gè)體差異[1]。

2.3 HMF的添加方法 目前國外研究比較廣泛的添加方法有兩種，即標(biāo)準(zhǔn)化母乳強(qiáng)化和個(gè)體化母乳強(qiáng)化。標(biāo)準(zhǔn)化母乳強(qiáng)化是指不需精準(zhǔn)明確早產(chǎn)兒的個(gè)體營養(yǎng)狀態(tài)差異，每餐添加固定量的HMF，最初為半量強(qiáng)化，即50 mL母乳加入0.5 g HMF，3～5 d后如無不耐受則添加全量HMF。個(gè)體化母乳強(qiáng)化分為目標(biāo)強(qiáng)化和調(diào)整強(qiáng)化：目標(biāo)強(qiáng)化是指根據(jù)所用母乳中成分的測定和分析結(jié)果，添加不同量的HMF，使得強(qiáng)化后的母乳基本達(dá)到能滿足早產(chǎn)兒個(gè)體所需的營養(yǎng)要求；調(diào)整性強(qiáng)化是根據(jù)早產(chǎn)兒體內(nèi)尿素氮測定結(jié)果來判斷其所需的蛋白質(zhì)量，定期調(diào)整HMF的攝入量，以維持蛋白質(zhì)平衡。國內(nèi)使用HMF時(shí)間較短，缺乏針對不同的強(qiáng)化方法對早產(chǎn)兒生長與發(fā)育影響的多中心對照研究。沒有條件分析母乳成分的醫(yī)療單位可以優(yōu)先采用標(biāo)準(zhǔn)母乳強(qiáng)化[18-19]。使用母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒比使用配方奶喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒生長緩慢，且來自不同母體的母乳的宏觀營養(yǎng)素存在差異，這種差異在采用標(biāo)準(zhǔn)化母乳強(qiáng)化后仍然存在，這可能導(dǎo)致營養(yǎng)不足或過剩。營養(yǎng)不足可引起早產(chǎn)兒生長受限，營養(yǎng)過剩可增加其成年后代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而個(gè)性化母乳強(qiáng)化可以優(yōu)化早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)和能量的攝入[20]。

Moro等[21]證明了可調(diào)節(jié)強(qiáng)化策略可以為早產(chǎn)兒提供更高的蛋白質(zhì)攝入量和更好的生長條件。然而，Maas等[22]評(píng)估了補(bǔ)充不同水平腸內(nèi)蛋白質(zhì)對母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒生長的影響，對比標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化組和個(gè)體強(qiáng)化組后發(fā)現(xiàn)，兩組在新生兒并發(fā)癥、通氣支持、氧氣需求或藥物使用方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Quan等[14]發(fā)現(xiàn)血尿素氮水平易受腎功能和體液變化的影響，故單純以血尿素氮水平作為決定HMF劑量的指標(biāo)可能存在爭議。Halleux等[20]建議采用更適宜的營養(yǎng)強(qiáng)化方案來改善早產(chǎn)兒的營養(yǎng)攝入、生長與發(fā)育。

我國早產(chǎn)兒使用HMF的專家共識(shí)建議，對標(biāo)準(zhǔn)化母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)過程中生長狀況不理想的早產(chǎn)兒，應(yīng)根據(jù)其身體生長速度、生長水平、母乳組成和營養(yǎng)代謝指標(biāo)采取個(gè)體化母乳強(qiáng)化來提高其營養(yǎng)水平[1]。

3 強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒生長與發(fā)育的影響

早產(chǎn)兒對蛋白質(zhì)、熱卡、礦物質(zhì)和電解質(zhì)的需求量比足月兒大，并且這種需求差別在出生后四周更明顯。由于母乳中大腦快速生長和發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)含量急劇下降[3]，出生后4周到出院期間，早產(chǎn)兒容易出現(xiàn)營養(yǎng)不足和生長受限[20]。親母母乳喂養(yǎng)和捐獻(xiàn)母乳喂養(yǎng)均不能滿足早產(chǎn)兒營養(yǎng)需求。 Lapillonne等[23]認(rèn)為蛋白和脂肪攝入與早產(chǎn)兒生長速度之間存在顯著相關(guān)性。早期強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)可以提高母乳的蛋白質(zhì)和能量水平，從而提高極低出生體重早產(chǎn)兒的體重和頭圍生長速度，同時(shí)適當(dāng)攝入維生素D可以促進(jìn)其骨礦化速度，避免出現(xiàn)低血磷和高血鈣，減少兒童成長期代謝性骨病的發(fā)生[24]。

Cochrane數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示了不同的觀點(diǎn)，與未強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)相比，強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)可促進(jìn)早產(chǎn)兒體重、體長和頭圍的增加，但在骨礦化和神經(jīng)發(fā)育方面無明顯差別[11]。早產(chǎn)兒需要高蛋白能量比才能在不增加脂肪的情況下趕上其宮內(nèi)正常生長速度，而這種生長速度應(yīng)該集中在身高和瘦體重上[16]。強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒的生長質(zhì)量和速度均有別于宮內(nèi)最佳的胎兒生長特點(diǎn)，他們的生長速度也比使用配方奶粉喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒慢[25-27]。生長緩慢會(huì)增加NICU患兒遠(yuǎn)期生長缺陷和發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)[11]。然而，Belfort等[17]指出：與接受配方奶粉喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒相比，接受強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒在出院時(shí)體重增加和頭部生長速度均較慢，但母乳中存在的特定營養(yǎng)素或其他因素有利于早產(chǎn)兒大腦的發(fā)育，而不影響其體重增加或頭部生長。

4 強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的并發(fā)癥

早產(chǎn)兒的消化道發(fā)育不成熟和長時(shí)間腸外營養(yǎng)支持與嚴(yán)重的疾病相關(guān)，如膿毒癥、NEC、膽汁淤積癥、宮外發(fā)育遲緩等。母乳不僅提供營養(yǎng)支持，還提供免疫支持、促進(jìn)器官發(fā)育[24]。Ochoa等[28]的一項(xiàng)關(guān)于超低出生體重兒喂養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，親母母乳和捐獻(xiàn)母乳的使用與NEC的低發(fā)生率、更好的喂養(yǎng)耐受性、更短的住院時(shí)間和更低的住院費(fèi)用相關(guān)。Taylor等[29]發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的嬰兒NEC和敗血癥的發(fā)生率均較低，并且在縮短住院時(shí)間、改善神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面更有優(yōu)勢。但關(guān)于母乳喂養(yǎng)能否降低早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。

強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)是滿足早產(chǎn)兒出生后數(shù)周營養(yǎng)需求和避免嚴(yán)重并發(fā)癥、不良后果的有效策略。雖然強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)耐受性沒有不良影響[30]，但不同的強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒腸道成熟指標(biāo)和胃腸道炎癥指標(biāo)的影響仍需要進(jìn)一步研究[31]。Miller等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在母乳中添加HMF和額外的水解蛋白會(huì)增加母乳的滲透壓，并且這種滲透壓會(huì)隨著時(shí)間的延長而增加，當(dāng)需要更高劑量的HMF以避免胃腸道問題時(shí)，應(yīng)評(píng)估高滲的風(fēng)險(xiǎn)。HMF可使母乳滲透壓升高，胃排空減慢，胃潴留增加，導(dǎo)致早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受和NEC。Gupta等[32]研究發(fā)現(xiàn)母乳滲透壓可隨HMF劑量的增加而升高，但仍處于安全范圍內(nèi)。強(qiáng)化后的母乳滲透壓升高主要發(fā)生在HMF添加后2 h內(nèi)。一項(xiàng)加拿大的研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化前的母乳滲透壓為(298±7) mOsm/kg[14]，HMF添加后其滲透壓可達(dá)(436±13)mOsm/kg[20]。最近的系統(tǒng)回顧顯示，沒有證據(jù)表明新生兒腸內(nèi)營養(yǎng)中300～500 mOsm/kg的滲透壓與不良胃腸結(jié)局存在關(guān)聯(lián)[33]。

Hair等[6]研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒的體格生長與發(fā)育改善較未強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒更顯著，而住院時(shí)間、機(jī)械通氣天數(shù)和氧療時(shí)間、NEC發(fā)病率明顯優(yōu)于未強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒。強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒如果采用配方奶或混合奶喂養(yǎng)，更容易出現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[34]。

5 結(jié) 語

綜上所述，強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)不僅能提供早產(chǎn)兒早期生長發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，還可以促進(jìn)其胃腸道成熟，降低膿毒癥、NEC、宮外發(fā)育遲緩的發(fā)生率，改善遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育，減少成年后心血管和代謝綜合征的發(fā)生。HMF被強(qiáng)烈推薦給NICU中使用母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，但何時(shí)添加更為安全并沒有一致意見，實(shí)踐結(jié)果也存在很大差異。我國早產(chǎn)兒HMF應(yīng)用的專家共識(shí)建議，在有HMF適應(yīng)證的早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)量達(dá)到50～80 mL/(kg·d)時(shí)可開始使用HMF，并注意早產(chǎn)兒個(gè)體差異。今后還需要更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來評(píng)估早產(chǎn)兒強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的有效性和安全性，以指導(dǎo)喂養(yǎng)實(shí)踐。