黃曉蕾 王鷹 符煒

蘇州大學附屬常熟醫(yī)院(常熟市第一人民醫(yī)院)腫瘤科，江蘇省常熟市 215500

結直腸癌是發(fā)生于結腸或直腸的癌癥，近年來發(fā)病率逐年升高，患者早期無典型性癥狀，隨病情進展可表現(xiàn)出大便性狀變化、腹痛、便血等癥狀，多數(shù)患者就診時已處于中晚期，無法通過外科手術切除病灶，僅能通過化療控制病情進展，病死率較高[1]。氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑(mFOLFOX6)方案是目前臨床中治療晚期結直腸癌的一線化療方案，但其細胞毒類藥物特異性不高，臨床療效欠佳[2]。近年有研究報告，分子靶向藥物聯(lián)合mFOLFOX6方案治療結直腸癌可減少機體腫瘤細胞對細胞毒類藥物的抗藥性，有利于提高臨床療效[3]。西妥昔單抗為人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，可通過抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達而抑制腫瘤生長[4]。本研究探討西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6在晚期結直腸癌患者中的治療效果，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2021年3月我院收治的62例晚期結直腸癌患者為研究對象。納入標準：(1)診斷符合《中國結直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[5]中的相關標準；(2)患者均經(jīng)基因檢測證實為野生型RAS基因；(3)年齡≥18周歲者；(4)原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結-遠處轉移(tumor-node-metastasis，TNM)分期[6]為Ⅳ期者；(5)卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS)量表[7]評分>60分且預計生存3個月以上者；(6)神志清晰且能夠完成各項檢查和治療者；(7)自愿簽署同意書者。排除標準：(1)合并其他致死性疾病者；(2)有過敏史者；(3)血液系統(tǒng)疾病患者；(4)有早期結直腸癌手術史者；(5)合并化療禁忌證者；(6)認知功能障礙或精神疾病患者。應用隨機數(shù)字表法將納入研究的患者分為觀察組和對照組，每組31例。觀察組中男性19例，女性12例；年齡42～73(58.44±4.60)歲；結腸癌19例、直腸癌12例；腫瘤低、中、高分化[8]分布分別為4例、13例、14例。對照組中男性21例，女性10例；年齡43～74(58.19±4.71)歲；結腸癌20例、直腸癌11例；腫瘤低、中、高分化分布分別為5例、14例、12例。兩組患者的性別、年齡等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員審核批準。

1.2 方法

1.2.1 mFOLFOX6方案治療 每個化療療程的第1天，給予對照組患者奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000336)85 mg/m2靜脈滴注，滴注2 h以上；亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32022389)400 mg/m2靜脈滴注；氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字H12020959)400 mg/m2靜脈滴注。然后給予對照組患者氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注46 h。14 d為1個療程，共4個療程。

1.2.2 西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療 在對照組治療的基礎上，給予觀察組患者愛必妥(西妥昔單抗注射液，德國默克公司，批準文號S20130004)500 mg/m2靜脈滴注，滴注2 h以上。每個化療療程的第1天，每次靜脈滴注西妥昔單抗前1 h使用抗組胺藥和皮質醇類藥物：肌肉注射異丙嗪(上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021490)25 mg和靜脈推注地塞米松(天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42020019)5 mg。14 d為一個療程，共4個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 腫瘤標志物 分別于治療前1 d和治療4個療程后，采兩組患者空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min(半徑10 cm)(上海湘銳離心機有限公司，TG16-WS)離心15 min，取上清液，應用放射免疫分析法檢測血清癌胚抗原(試劑盒購自廣州奧瑞達生物科技有限公司，型號ARD200505)、糖類抗原19-9(試劑盒購自上海研尊生物科技有限公司，型號YZ-P65173)水平。

1.3.2 KPS量表評分 分別于治療前和治療4個療程后，應用KPS量表[7]對兩組患者體能情況進行評估，量表共10個條目，總分為100分，分數(shù)越高表示患者健康狀況越佳。

1.3.3 臨床療效 治療4個療程后，依據(jù)實體瘤療效評價標準1.0[9]對患者的療效進行評估。完全緩解(complete response，CR)為腫瘤病灶全部消失，部分緩解(partial response，PR)為基線靶病灶最長直徑總和減少超過30%，病情進展(progressive disease，PD)為基線靶病灶最長直徑總和增加大于20%和(或)出現(xiàn)新病灶和(或)非靶病灶明確進展，病情穩(wěn)定(stable disease，SD)為基線靶病灶變化介于PR和PD之間。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.4 毒副反應 記錄兩組患者治療期間的毒副反應發(fā)生情況，包括痤瘡樣皮疹[10]、骨髓抑制[11]、惡心嘔吐[12]、腹瀉[13]、肝功能損害[14]、神經(jīng)毒性[15]等。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以x±s表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較 治療前1 d，兩組患者的血清癌胚抗原、糖類抗原19-9水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療4個療程后，兩組患者的血清癌胚抗原、糖類抗原19-9水平均降低，且觀察組上述指標的水平均低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較 (x±s)

2.2 兩組患者治療前后KPS量表評分的比較 治療前，兩組患者的KPS量表評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療4個療程后，兩組患者的KPS量表評分均升高，且觀察組的KPS量表評分高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后KPS量表評分的比較 (x±s，分)

2.3 兩組患者臨床療效的比較 治療4個療程后，觀察組患者的ORR、DCR均高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者臨床療效的比較 [n(%)]

2.4 兩組患者臨床毒副反應的比較 治療期間，觀察組患者的痤瘡樣皮疹發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者臨床毒副反應的比較 [n(%)]

3 討 論

化療為晚期結直腸癌患者的主要臨床治療措施，近年來mFOLFOX6方案廣泛應用于晚期結直腸癌患者的一線治療中，但療效不甚理想[16]。而近年來靶向治療藥物(如抗EGFR單抗藥物)在晚期結直腸癌的治療中有較佳效果[17]。既往有學者指出[18]，60%以上的結直腸癌患者體內(nèi)EGFR基因呈現(xiàn)過表達，且EGFR高表達為結直腸癌患者預后不良的危險因素之一。同時也有研究指出[19]，特異性阻斷EGFR的人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體西妥昔單抗可以與部分化療方案聯(lián)合應用，進而提高臨床療效。早在2004年愛必妥在美國獲準用于晚期結直腸癌的治療中，成為第一個獲得批準用于此類適應證的單克隆抗體，隨后11個歐洲國家的多個醫(yī)學中心聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗與伊立替康、FOLFOX6等方案聯(lián)合應用能夠明顯地提高結直腸癌患者的臨床療效，延長中位生存期，目前西妥昔單抗聯(lián)合化療已成為美國臨床治療KRAS野生型結直腸癌的一線標準方案[4,20]。但我國臨床關于西妥昔單抗與mFOLFOX6方案聯(lián)合應用的相關研究報告較少，本文探討西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6在晚期結直腸癌患者中的效果，以期為臨床治療提供指導。

癌胚抗原為細胞膜結構蛋白，惡性腫瘤患者的血清癌胚抗原水平升高，臨床中常將癌胚抗原作為診斷結腸癌與直腸癌的特異性標志物[21]。糖類抗原19-9為低聚糖與神經(jīng)脂酰鞘氨醇結合而來的糖類抗原，為臨床常用的腫瘤標志物之一[22-23]。本研究結果顯示，觀察組患者治療4個療程后的血清癌胚抗原、糖類抗原19-9水平均低于對照組，且觀察組的KPS量表評分、ORR、DCR均高于對照組。這提示西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療晚期結直腸癌的臨床效果顯著，這可能是由于西妥昔單抗通過競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR結合，阻斷其受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及其信號轉導，進而抑制癌細胞生長，誘導癌細胞凋亡[24]。西妥昔單抗可抑制皮膚的EGFR，引起角質細胞分泌的角蛋白異常聚集，促進炎癥因子過度分泌，導致局部炎性反應，患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹[25]。本研究結果顯示，觀察組患者治療期間的痤瘡樣皮疹發(fā)生率高于對照組。既往也有研究報告，應用西妥昔單抗治療2周后幾乎所有腫瘤患者均會出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，以頭頸部、顏面部、胸背部炎性丘疹、局限性粉刺、脫屑性紅斑樣皮疹等為主要癥狀，嚴重的甚至可遍布四肢和全身，但通常程度較輕，無須臨床治療，多數(shù)患者也可耐受。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療晚期結直腸癌患者臨床效果顯著，但患者痤瘡樣皮疹發(fā)生率較高。本研究的不足之處在于隨訪時間較短，未能觀察患者的長期預后，今后需進一步開展該方面的研究。