鐘瑜 何才通 劉宇河 寧宇 梁瑜 楊傳 劉功鳳 關(guān)妮 陳雙英 李德劍 張翔 李建全 梁家新

1 廣西玉林市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院，玉林市 537000；2 廣西玉林市婦幼保健院，玉林市 537000；3 廣西玉林市第一人民醫(yī)院，玉林市 537000； 4 廣西玉林市博白縣人民醫(yī)院，博白縣 537600；5 廣西玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院，玉林市 537000

急性肺栓塞是臨床上常見的一類危急重肺循環(huán)疾病，主要是下肢深靜脈血栓脫落堵塞肺動(dòng)脈主干及其分支所致，具有發(fā)病急、病死率高等特點(diǎn)，目前在我國心血管疾病中其發(fā)病率僅次于冠心病和高血壓[1-2]。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)2008年頒布的肺栓塞臨床診療指南，其可分為“高?！薄爸形！薄暗臀！比齻€(gè)危險(xiǎn)等級(jí)。對(duì)急性高危肺栓塞患者主要采用抗凝、溶栓和支持治療等，診療不及時(shí)會(huì)影響患者預(yù)后[3]。超早期溶栓是指發(fā)病6 h之內(nèi)進(jìn)行溶栓治療，既往臨床研究認(rèn)為對(duì)于急性腦梗死患者實(shí)施超早期溶栓治療有助于改善患者神經(jīng)功能，提高治療效果[4]。因此，對(duì)于急性高危肺栓塞患者實(shí)施超早期抗凝治療或有助于改善其預(yù)后。本研究探討超早期抗凝治療急性高危肺栓塞患者的臨床療效與安全性，以期為進(jìn)一步改善患者癥狀提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年9月至2021年11月在廣西玉林市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院入院時(shí)擬診為急性高危肺栓塞、最后確診為急性高危肺栓塞的60例急性高危肺栓塞患者為觀察組，同期在玉林市其他三級(jí)綜合醫(yī)院診治的60例急性高危肺栓塞患者為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合急性高危肺栓塞的診斷和危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)患者臨床表現(xiàn)為明顯的呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥等癥狀；(3)精神狀態(tài)正常，能順利配合治療；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者合并明顯凝血功能障礙；(2)有出血性腦血管意外病史；(3)有缺血性腦血管意外病史；(4)有活動(dòng)性內(nèi)臟出血；(5)有可疑主動(dòng)脈夾層；(6)有顱內(nèi)腫瘤；(7)妊娠、哺乳期婦女；(8)合并血液系統(tǒng)疾?。?9)開放性損傷或閉合性胸腹部損傷未進(jìn)行外科止血處理者；(10)入院前48 h內(nèi)使用抗凝、溶栓類藥物者；(11)死亡患者。觀察組患者中男性33例、女性27例；年齡36～68歲，平均(48.34±12.81)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(23.21±3.09)kg/m2；合并下肢深靜脈血栓患者25 例、高血壓患者28例、糖尿病患者17例、非顱內(nèi)腫瘤患者2例；發(fā)病至就診時(shí)間為(3.24±1.52)h。對(duì)照組患者中男性36例、女性24例；年齡40～71歲，平均(50.62±13.58)歲；BMI(23.82±3.17)kg/m2；合并下肢深靜脈血栓患者22例、高血壓患者25例、糖尿病患者19例、非顱內(nèi)腫瘤患者4例；發(fā)病至就診時(shí)間為(3.32±1.58)h。兩組患者的性別、年齡、BMI、合并疾病類型、發(fā)病至就診時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法 兩組患者接診后行吸氧、鎮(zhèn)痛、抗心律失常、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)和酸堿平衡等對(duì)癥治療，同時(shí)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)密切監(jiān)測(cè)患者心率、血壓、脈搏和血氧飽和度等，并立即行心電圖、胸部CT檢查。

1.2.1 對(duì)照組 患者接診后經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)確診為肺栓塞后立即進(jìn)行溶栓聯(lián)合抗凝治療。溶栓治療方案：將阿替普酶(德國勃林格殷格翰制藥有限公司，批號(hào)：S20020034)50 mg與生理鹽水50 mL混勻并使用微量泵泵入，1次/d，速度為25 mL/h，2 h內(nèi)泵完。抗凝治療方案：皮下注射低分子肝素鈣[兆科藥業(yè)(廣州)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980166]，5 000 u/次，2次/d。治療時(shí)間為2周。

1.2.2 觀察組 患者入院后立即進(jìn)行超早期多靶點(diǎn)抗凝治療，具體治療方案：立即皮下注射低分子肝素鈣[兆科藥業(yè)(廣州)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980166]5 000 U，同時(shí)使用微量泵泵入血必凈(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040033)50 mL，于1 h內(nèi)泵完，聯(lián)合口服利伐沙班(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180075)10 mg。針對(duì)胸痛、呼吸困難癥狀明顯、動(dòng)脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)低者使用微量泵泵入尿激酶(武漢人福藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021792)10萬單位，于1 h內(nèi)泵完。上述聯(lián)合用藥方案可按每日3次使用。與此同時(shí)，患者行CTPA檢查，確診為急性高危肺栓塞后根據(jù)凝血功能繼續(xù)進(jìn)行溶栓聯(lián)合抗凝治療，后續(xù)具體治療方案與對(duì)照組一致。超早期抗凝治療和后續(xù)溶栓聯(lián)合抗凝治療時(shí)間為2周。

1.3 觀察指標(biāo) 查閱患者病歷資料，收集患者治療前后的血?dú)庵笜?biāo)、凝血與纖溶指標(biāo)、治療效果、住院治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.1 血?dú)庵笜?biāo) 分別于治療前、治療24 h后，采集患者橈動(dòng)脈血2 mL，應(yīng)用雷度米特ABL-90型血?dú)夥治鰞x(丹麥Radiometer公司)檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、SaO2。

1.3.2 凝血與纖溶指標(biāo) 分別于治療前、治療2周后采集患者空腹肘靜脈血3 mL置于乙二胺四乙酸二鉀抗凝試管，3 000 r/min離心10 min，收集血漿，采用免疫比濁法檢測(cè)血漿D-二聚體水平，所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。分別于治療前、治療2周后，采集患者空腹靜脈血5 mL置于枸櫞酸鈉抗凝真空采血試管內(nèi)，置于37℃的環(huán)境下30 min，1 500 r/min離心15min，收集血漿，應(yīng)用日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀及相應(yīng)配套試劑，使用凝固法檢測(cè)患者血漿活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.3.3 療效 比較兩組患者治療2周后的治療效果[6]。顯效：患者胸痛、呼吸困難、咯血、發(fā)紺等臨床癥狀基本消失，心臟超聲檢測(cè)顯示肺動(dòng)脈壓力正常，胸部X線檢查顯示病灶基本消失。有效：患者胸痛、呼吸困難、咯血、發(fā)紺等臨床癥狀較治療前明顯緩解，心臟超聲檢測(cè)顯示肺動(dòng)脈高壓較治療前明顯下降，胸部X線檢查顯示病灶部分消失。無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察兩組患者住院治療期間穿刺點(diǎn)出血、皮膚紫癜、鼻黏膜出血、顱內(nèi)出血等不良情況的發(fā)生情況。穿刺點(diǎn)出血：患者有創(chuàng)操作后充分按壓穿刺針口止血，針口干燥已無出血跡象2 h以上再發(fā)滲血；或正常普通輸液出現(xiàn)輸液針口/導(dǎo)管周圍出現(xiàn)滲血、血腫形成，病人既往無上述情況出現(xiàn)。皮膚紫癜：患者排除過敏、局部擠壓、創(chuàng)傷因素，觀察部位出現(xiàn)皮下出血表現(xiàn)，病人既往無類似病史。鼻黏膜出血：患者無外傷、鼻黏膜完整無損傷病史，無鼻衄病史，治療后出現(xiàn)自發(fā)鼻腔流血表現(xiàn)。顱內(nèi)出血：患者無腦血管疾病病史，治療前無神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失的表現(xiàn)，治療后新發(fā)神經(jīng)功能改變，CT明確先發(fā)腦出血病灶改變[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以x±s表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)的比較 治療前，兩組患者的PaO2、PaCO2、SaO2差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療24 h后，觀察組患者的PaO2、SaO2水平均高于對(duì)照組，PaCO2水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)的比較 (x±s)

續(xù)表1

2.2 兩組患者治療前后凝血與纖溶指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者的血漿D-二聚體、APTT水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療2周后，觀察組患者的血漿D-二聚體、APTT水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血與纖溶指標(biāo)的比較 (x±s)

2.3 兩組患者治療效果的比較 治療2周后，觀察組患者的治療總有效率為91.67%，高于對(duì)照組的76.67%(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療效果的比較 (%)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 住院治療期間，觀察組患者穿刺點(diǎn)出血、皮膚紫癜、鼻黏膜出血、顱內(nèi)出血等不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，對(duì)照組為6.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 [n(%)]

3 討 論

急性肺栓塞是臨床上常見的一類急性心肺系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病急、病死率高、預(yù)后差等臨床特點(diǎn)，研究顯示其是導(dǎo)致患者死亡的第3大疾病[7]，僅次于惡性腫瘤和心血管系統(tǒng)疾病，同時(shí)有接近20%～30%的急性肺栓塞患者死于未得到正確、及時(shí)的治療[8]。其中急性高危肺栓塞患者有較高的病死率，發(fā)病數(shù)小時(shí)內(nèi)的病死率達(dá)到10%以上，專家認(rèn)為準(zhǔn)確啟動(dòng)合理的診斷路徑并給予及時(shí)連續(xù)治療對(duì)急性高危肺栓塞患者至關(guān)重要。既往臨床上治療急性肺栓塞主要以抗凝和溶栓為主，能夠有效地降低患者病死率[1-2]。然而實(shí)際臨床工作中因考慮到抗凝或溶栓治療的并發(fā)癥問題，多數(shù)急性高危肺栓塞患者經(jīng)確診后才開始進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥治療，患者心肺功能和血氧飽和度明顯減退，因此該部分患者可能存在治療不及時(shí)的問題，故筆者推測(cè)對(duì)于急性高危肺栓塞患者實(shí)施超早期的抗凝治療，可能有助于改善患者臨床癥狀和預(yù)后。

本研究對(duì)急性高危肺栓塞患者實(shí)施超早期抗凝治療方案，即在患者出現(xiàn)疑似急性高危肺栓塞的胸痛、呼吸困難、發(fā)紺等癥狀時(shí)，在常規(guī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上立即予以多靶點(diǎn)抗凝治療，包括皮下注射低分子肝素鈣聯(lián)合泵入血必凈和利伐沙班。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療24 h后PaO2、SaO2水平高于對(duì)照組，PaCO2水平低于對(duì)照組，且觀察組患者治療2周后血漿D-二聚體、APTT水平均低于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組。這提示對(duì)急性高危肺栓塞患者實(shí)施超早期多靶點(diǎn)抗凝治療臨床效果顯著，能夠改善患者呼吸功能和凝血纖溶系統(tǒng)功能，有利于預(yù)防機(jī)體血栓的形成。血流動(dòng)力學(xué)紊亂、凝血與纖溶系統(tǒng)異常激活是急性肺栓塞發(fā)病的重要病理生理學(xué)過程，患者通氣/血流比例失調(diào)、右心房間差倒轉(zhuǎn)導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥，甚至呼吸衰竭[9-10]。超早期的抗凝治療能夠迅速逆轉(zhuǎn)這一過程，促進(jìn)血栓降解，改善機(jī)體血凝狀態(tài)。

急性肺栓塞的發(fā)作主要是患者靜脈栓子脫落堵塞肺動(dòng)脈主干及其分支導(dǎo)致出現(xiàn)心肺功能障礙，患者發(fā)病后表現(xiàn)為明顯的肺血流動(dòng)力學(xué)障礙和相應(yīng)的病理生理改變[11]。其治療原則以溶解血栓解除肺動(dòng)脈的阻塞，恢復(fù)肺組織的血流灌注為主，因此越早進(jìn)行抗凝和溶栓治療效果越好。低分子肝素鈣是常用的抗凝藥物，具有半衰期長、生物利用率高、出血風(fēng)險(xiǎn)較低等優(yōu)點(diǎn)，其能夠有效地抑制血栓形成，改善凝血功能和血?dú)庵笜?biāo)。目前單純的抗凝治療在改善急性肺栓塞患者臨床癥狀方面有一定的積極作用[12]，但患者治療出血風(fēng)險(xiǎn)較大。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中對(duì)照組患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血2例。這提示對(duì)急性高危肺栓塞患者實(shí)施超早期多靶點(diǎn)抗凝治療未增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性尚可。

綜上所述，對(duì)急性高危肺栓塞患者實(shí)施超早期的抗凝治療能夠改善患者呼吸功能和凝血纖溶系統(tǒng)功能，提高治療效果，且安全性能良好，值得臨床進(jìn)一步探索。