陳威妮 張婷 廖哲 馬鐘丹妮 陸梓華 王藝霖

廣東省珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，珠海市 519020

2型糖尿病為常見(jiàn)代謝性基礎(chǔ)疾病，主要癥狀表現(xiàn)為多食、多飲、多尿，以及體重減輕，其發(fā)病與遺傳基因、飲食習(xí)慣、腸道菌群失調(diào)等因素密切相關(guān)[1]。肥胖、遺傳、胰島素抵抗、高脂飲食等是目前臨床上公認(rèn)的誘發(fā)2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。腸道菌群屬于機(jī)體的第二基因組，是后天獲得的內(nèi)在環(huán)境因素，與2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并且脂代謝異常可造成腸道菌群的分布、數(shù)量異常，引起腸道慢性炎癥，繼而對(duì)脂肪的合成、儲(chǔ)存造成影響，加重糖尿病患者的臨床癥狀[2]。單純胰島素強(qiáng)化補(bǔ)充無(wú)法提高胰島素的利用率、改善胰島功能。難治性糖尿病則指當(dāng)磺脲類(lèi)藥物或雙胍類(lèi)藥物聯(lián)合使用已達(dá)最大值，或者每天胰島素消耗量為 60 U，但血糖仍無(wú)法降低或保持上升趨勢(shì)的情況[3]。隨著近年來(lái)臨床上對(duì)于中醫(yī)藥治療糖尿病研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在糾正糖代謝、改善腸道菌群方面具有一定的效果。本文探討益氣甘露顆粒聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療對(duì)難治性2型糖尿病患者腸道菌群的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年10月至2022年1月珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的60例難治性2型糖尿病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲；(2)確診為難治性2型糖尿病[4]：使用多種降糖藥物患者血糖水平仍無(wú)法控制，4周內(nèi)檢測(cè)血糖持續(xù)升高，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)>10 mmol/L，餐后2h血糖(2h postprandial blood glucose，2hPBG)>14 mmol/L，8周內(nèi)連續(xù)2次糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)>9%；(3)均為氣陰兩虛型[4]：體型不胖，口干多飲，多食易饑，或飲食少，精神欠佳，乏力，舌質(zhì)淡紅，苔白且干，脈虛細(xì)而無(wú)力；(4)對(duì)本研究知情同意并自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病患者；(2)糖尿病酮癥酸中毒者；(3)急性酸堿代謝紊亂患者；(4)嚴(yán)重心肝腎功能不全患者；(5)存在血液系統(tǒng)疾病、精神障礙患者；(6)對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組、對(duì)照組，每組30例，兩組基本情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(均P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)開(kāi)展。

表1 兩組患者基本情況的比較 (x±s)

1.2 治療方法 基礎(chǔ)治療：兩組患者均給予低鹽、低脂、低蛋白飲食干預(yù)，囑患者嚴(yán)格戒煙戒酒。

對(duì)照組采用胰島素強(qiáng)化治療：餐前皮下注射賴脯胰島素注射液(生產(chǎn)廠家：禮來(lái)蘇州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20050003，規(guī)格：3 mL ∶300 U)，睡前皮下注射甘精胰島素注射液[生產(chǎn)廠家：賽諾菲(北京)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20201001，規(guī)格：3 mL ∶300 U]，依據(jù)患者血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)用量進(jìn)行調(diào)整。

治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合益氣甘露顆粒治療(粵澳藥業(yè)有限公司，粵藥制備字Z20200123000)，2袋/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效[3]顯效：治療8周后患者臨床癥狀、體征顯著改善，血糖指標(biāo)(FBG、2hPBG)水平均降至正常值(FBG 正常值為3.9～6.1 mmol/L，2hPBG正常值為≤7.8 mmol/L)或較治療前降低≥40%，HbA1c水平下降至6.2%以下或較治療前降低≥30%；有效：治療8周后患者臨床癥狀和體征有所好轉(zhuǎn)，血糖指標(biāo)(FBG、2hPBG)水平較治療前降低20%～39%，HbA1c水平較治療前降低10%～29%；無(wú)效：治療8周后患者臨床癥狀、體征無(wú)改善，甚至進(jìn)一步加重，血糖指標(biāo)(FBG、2hPBG)水平較治療前均無(wú)下降或下降<19%。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎性因子指標(biāo) 分別于治療前、治療8周后，抽取兩組患者空腹靜脈血10 mL，2 500 r/min離心10 min，分離血清并將其放置于-20℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。檢測(cè)兩組患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(hyper sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin， IL)-6、內(nèi)皮素、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平。

1.3.3 血脂指標(biāo) 分別于治療前、治療8周后，抽取患者空腹靜脈血10 mL， 2500 r/min 離心10 min，分離血清并將其放置于-20℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。采用日立7600系列全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者血清低密度脂蛋白-膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TAG)、高密度脂蛋白-膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。

1.3.4 血糖相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前、治療8周后，抽取患者空腹靜脈血10 mL，2 500 r/min 離心10 min，分離血清并將其放置于-20℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)，檢測(cè)血清空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)CP)水平。檢測(cè)兩組患者血漿FBG、2hPBG、HbA1c水平。

1.3.5 腸道菌群 分別于治療前、治療8周后，收集兩組患者新鮮糞便，采用16S rDNA測(cè)序法檢測(cè)兩組患者雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌、酵母菌水平。

1.3.6 不良反應(yīng) 比較兩組患者治療期間惡心嘔吐、便秘、下肢水腫和低血糖(FBG<3.9 mmol/L)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效的比較 治療8周后，治療組治療總有效率高于對(duì)照組(96.67%比73.33%)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效的比較 [n(%)]

2.2 兩組血清炎性因子水平的比較 治療前，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、內(nèi)皮素、Hcy水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療8周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、內(nèi)皮素、Hcy水平均下降，且治療組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清炎性因子水平的比較 (x±s)

續(xù)表3

2.3 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)的比較 治療前，兩組血漿FBG、2hPBG、HbA1c和血清FCP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療8周后，兩組血漿FBG、2hPBG、HbA1c水平均下降，血清 FCP水平均上升，且治療組上述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)的比較 (x±s)

續(xù)表4

2.4 兩組血脂指標(biāo)的比較 治療前，兩組血清LDL-C、TC、TAG、HDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療8周后，兩組血清LDL-C、TC、TAG水平均下降，HDL-C水平均上升，且治療組上述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組血脂指標(biāo)的比較 (x±s，mmol/L)

續(xù)表5

2.5 兩組腸道菌群的比較 治療前，兩組腸道菌群比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療8周后，兩組腸道雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌水平均上升，且治療組上述菌群水平均高于對(duì)照組；腸桿菌、腸球菌、酵母菌水平均下降，且治療組上述菌群水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組腸道菌群的比較 [x±s，lg(N/g)]

續(xù)表6

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 治療期間，兩組均未出現(xiàn)惡心嘔吐、便秘、下肢水腫和低血糖等不良反應(yīng)。

3 討 論

胰島素是目前臨床上治療難治性2型糖尿病的主要方法，可起到強(qiáng)化血糖控制的作用，短期的胰島素強(qiáng)化治療可迅速控制血糖，降低高糖毒性，且可改善糖尿病早期患者胰島B細(xì)胞功能，遏制糖尿病病程進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生[5-6]。但是臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，接受胰島素強(qiáng)化治療的患者血糖波動(dòng)范圍大，低血糖的發(fā)生率高，血糖波動(dòng)范圍大極易引起活性氧和活性氧自由基的形成，增加胰島B細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷和凋亡[7]。因此，探究能與胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合有效地治療難治性2型糖尿病的方法具有實(shí)際意義。

已有研究[8-9]證實(shí)：糖尿病的發(fā)生與腸道菌群的數(shù)量、分布密切相關(guān)，健康人群與糖尿病患者在腸道菌群分布和數(shù)量上存在顯著差異，糖尿病患者存在腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象；機(jī)體的脂質(zhì)代謝、炎性反應(yīng)、血糖代謝等均有腸道菌群的參與；腸道菌群一旦失調(diào)，可直接誘發(fā)腸道內(nèi)環(huán)境炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂加重，組織內(nèi)皮細(xì)胞受損，影響組織內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)胰島素的利用，造成胰島素抵抗；胰島素強(qiáng)化治療也未能改善難治性2型糖尿病患者腸道菌群的失調(diào)。

糖尿病屬于我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)“消渴病”的范疇?！秲?nèi)經(jīng)》有云：“脾癉，此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”益氣甘露顆粒是我科學(xué)術(shù)帶頭人劉志龍教授治療2型糖尿病氣陰兩虛證的有效經(jīng)驗(yàn)方，該方以張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》之玉液湯為基礎(chǔ)化裁，并根據(jù)劉志龍教授運(yùn)用中醫(yī)藥治療糖尿病的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而成[10]，針對(duì)2型糖尿病氣陰兩虛證患者有較好的臨床療效。本研究顯示：與對(duì)照組相比，治療組(益氣甘露顆粒聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療)患者臨床療效顯著提高，治療總有效率為96.67%，血糖指標(biāo)(FBG、2hPBG、HbA1c、FCP)水平、血脂指標(biāo)(LDL-C、TC、TAG、HDL-C)水平、炎性因子(hs-CRP、TNF-α、IL-6、內(nèi)皮素、Hcy)水平、腸道菌群水平改善更顯著，說(shuō)明益氣甘露顆?？捎行У乜刂蒲牵瑴p輕炎癥反應(yīng)，改善脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)腸道菌群。益氣甘露顆粒在玉液湯原方的基礎(chǔ)上，去苦寒之知母與五味子，加西洋參、山萸肉、翻白草、烏梅、麥冬、炙甘草，增強(qiáng)了其益氣養(yǎng)陰、清熱生津的力度。方中以黃芪為君藥，發(fā)揮其益氣生津之功效。西洋參補(bǔ)氣養(yǎng)陰，清熱生津；天花粉善清肺、胃之熱，生津止渴；山藥補(bǔ)脾固腎；山萸肉補(bǔ)腎固精，收斂陰津以縮尿，使精微不致于下趨，四者共為臣藥。葛根助黃芪升發(fā)脾胃清陽(yáng)，輸布津液而止渴；翻白草、烏梅清熱生津止渴；麥冬滋陰潤(rùn)燥，益胃生津；雞內(nèi)金助脾之健運(yùn)，運(yùn)化水谷精微，共為佐藥。炙甘草甘平入脾，既可益氣補(bǔ)中，又能調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合配，相得益彰，共奏益氣養(yǎng)陰、清熱生津之功。

綜上所述，益氣甘露顆粒聯(lián)合胰島素強(qiáng)化可提高難治性2型糖尿病患者療效，減輕炎癥反應(yīng)，改善脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)腸道菌群。但本研究屬于單中心研究，且納入的樣本量較小，還需更大樣本量的多中心研究以驗(yàn)證其結(jié)論。