李穎 顧秀峰 李煥明 李玉明 胡金朋*

1 天津市第四中心醫(yī)院心內(nèi)科，天津市 300140；2 武警特色醫(yī)學(xué)中心研究部，天津市 300162

高血壓為當(dāng)前臨床中一種較常見的終身性疾病，多發(fā)于中老年人群。近年，伴隨人們飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，高血壓患者數(shù)量呈現(xiàn)增多趨勢：2012年全國18歲及以上人群的高血壓患病率高達(dá)25.2%，《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020年)》[1]顯示，2019年高血壓患病率與2015年相比有所上升。高血壓患者多合并有不同程度的脂質(zhì)代謝異常、炎癥反應(yīng)、血小板功能因子水平異常，且這些指標(biāo)的變化還易使機體處于一種高凝狀態(tài)，從而影響機體內(nèi)分泌功能，對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成傷害，引發(fā)血流速減慢，形成惡性循環(huán)，使病情加重。炎癥反應(yīng)在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，炎癥因子的過表達(dá)又能增加機體纖溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)表達(dá)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)高血壓，促進(jìn)病情進(jìn)展。

目前臨床對于高血壓常使用藥物治療，但單藥治療效果有限。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型化合物，由血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲合成，是一種治療心腦血管疾病的創(chuàng)新藥物，其在2018年被列為心力衰竭治療Ⅰ類推薦藥物[2]。近年，許多研究[3-4]指出，沙庫巴曲纈沙坦在治療高血壓方面，也有不錯的效果，且降壓效果較單純奧美沙坦、纈沙坦更優(yōu)，安全性基本相當(dāng)。本研究探討沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓患者的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年11月至2021年11月武警特色醫(yī)學(xué)中心收治的90例高血壓患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)高血壓分級均為2級；(3)近1個月內(nèi)未服用降壓藥物；(4)患者均對本次研究知情，且均簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓(如由腎上腺腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病所引起的高血壓)患者；(2)嚴(yán)重臟器(如心、腎、肺等)功能障礙者；(3)合并有血液、免疫系統(tǒng)疾病者；(4)伴有惡性腫瘤、精神類疾病者；(5)合并急性腦血管病、心肌梗死等者；(6)治療依從性差者；(7)對本研究所用藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將其分成對照組和研究組，每組45例。兩組患者臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

1.2 方法 對照組：給予單純硝苯地平控釋片(德國拜耳，國藥準(zhǔn)字J20180025)治療，口服，30 mg/次，1次/d。研究組：給予沙庫巴曲纈沙坦(瑞士諾華，國藥準(zhǔn)字J20190001)治療，口服，100 mg/次，2次/d。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、動態(tài)血壓、血漿抗凝指標(biāo)水平、血漿炎性因子水平、血管內(nèi)皮功能、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 臨床療效 治療4周后，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，結(jié)合本研究實際制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者療效：患者的癥狀、體征在治療后均基本消失或得到明顯改善，收縮壓、舒張壓恢復(fù)正常，或者收縮壓降幅≥30 mmHg，舒張壓降幅≥20 mmHg，為顯效；患者的癥狀、體征在治療后均得到一定改善，收縮壓降幅≥20 mmHg，舒張壓降幅≥10 mmHg，為有效；患者的體征、癥狀在治療后沒有變化或出現(xiàn)惡化，為無效。

1.3.2 動態(tài)血壓 分別于治療前、治療4周后，采用無創(chuàng)性便攜式動態(tài)血壓監(jiān)測儀(美國FLUKE公司，BP Pump2)測定患者24 h平均收縮壓(24h mean systolic blood pressure，24hMSBP)、24 h平均舒張壓(24h mean diastolic blood pressure，24hMDBP)，每15 min測量1次，確保有效率≥80%。

1.3.3 血漿抗凝指標(biāo) 分別于治療前、治療4周后清晨采集兩組患者空腹靜脈血8 mL，3 000 r/min離心15 min(常州市凱航儀器有限公司，GDXL-16D型離心機)，取血漿，使用全自動生化分析儀(瑞士羅氏，combas 6000型)及其配套試劑實施測定。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿血小板α-顆粒膜蛋白(α-granule membrane protein，GMP)-140水平；采用發(fā)色底物法檢測血漿組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA)、PAI水平。

1.3.4 血漿炎性因子 分別于治療前、治療4周后清晨采集兩組患者空腹靜脈血8 mL，3 000 r/min離心15 min，取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6水平，應(yīng)用免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.3.5 血管內(nèi)皮功能 分別于治療前、治療4周后清晨采集兩組患者空腹靜脈血8 mL，3 000 r/min離心15 min，取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定內(nèi)皮素(endothelin，ET)、一氧化氮(nitric oxide，NO)水平。

1.3.6 不良反應(yīng) 治療4周后比較患者頭暈、惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用(x±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效的比較 治療4周后， 研究組的臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效的比較

2.2 兩組動態(tài)血壓指標(biāo)的比較 治療前，兩組24hMDBP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，兩組24hMSBP與24hMDBP均降低(均P<0.05)，且研究組24hMDBP低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組動態(tài)血壓指標(biāo)的比較 (x±s，mmHg)

2.3 兩組治療前后血漿抗凝指標(biāo)水平的比較 治療前，兩組血漿血小板GMP-140、t-PA、PAI水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，兩組血漿血小板GMP-140、PAI水平均降低，而t-PA水平均升高，且研究組血漿血小板GMP-140、PAI水平均低于對照組，t-PA水平高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血漿抗凝指標(biāo)水平的比較 (x±s)

2.4 兩組血漿炎性因子水平的比較 治療前，兩組血漿TNF-α、IL-6、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，兩組血漿TNF-α、IL-6、CRP水平均降低，且研究組上述指標(biāo)水平均低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血漿炎性因子水平的比較 (x±s)

2.5 兩組血管內(nèi)皮功能的比較 治療前，兩組血漿ET、NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，兩組血漿ET水平均下降，血漿NO水平均升高，且研究組血漿ET水平低于對照組，血漿NO水平高于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組血管內(nèi)皮功能的比較 (x±s)

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 [n(%)]

3 討 論

高血壓是當(dāng)前臨床中一種有著較高發(fā)病率的慢性病，同時還是多種心腦血管病的重要誘因，血壓長時間處于異常狀態(tài)會對機體心、腦、腎等重要臟器的結(jié)構(gòu)與功能造成損傷，最終導(dǎo)致這些臟器出現(xiàn)不同程度的功能異常[7]。

當(dāng)前，臨床多采用降壓藥物來治療高血壓，最常用藥物為二氫砒啶類鈣離子通道拮抗劑硝苯地平緩釋片，當(dāng)此藥進(jìn)入機體后，其可抑制鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(進(jìn)入平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞)，從而有效地控制心肌的異常收縮，減少心肌耗氧，加速外周血管的擴張，最終達(dá)到降血壓的目的[8]。但需要指出的是，對于部分高血壓患者而言，單純給予一種藥物治療較難獲得理想效果，且在停藥之后，許多患者還會出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。因此，需要積極找尋更為有效且妥當(dāng)、實用的治療方案。有研究報告[9]強調(diào)，在硝苯地平緩釋片的治療基礎(chǔ)上，加用沙庫巴曲纈沙坦治療，能夠獲得理想效果，且安全性高。

沙庫巴曲纈沙坦實為一種血管緊張素受體阻滯劑和腦啡肽酶抑制劑的復(fù)合物，由沙庫巴曲、纈沙坦按照1 ∶1的比例制成?？诜怂幒?，沙庫巴曲纈沙坦會在機體內(nèi)快速分解成更加容易吸收的沙庫巴曲和纈沙坦，其中沙庫巴曲能夠被機體中的特定酯酶水解，從而形成活性腦啡肽酶抑制劑LBQ657，進(jìn)而抑制利尿鈉肽的降解，促進(jìn)機體利尿鈉肽水平的提升[10]；而當(dāng)利尿鈉肽水平提升后，經(jīng)蛋白激酶的途徑達(dá)到抗纖維化、利尿、舒張血管等作用；此外，利尿鈉肽還能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，減少水鈉潴留，抑制交感神經(jīng)活性，最終達(dá)到降血壓的效果。纈沙坦能夠阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體進(jìn)而起到抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)效應(yīng)，達(dá)到降壓的目的。沙庫巴曲纈沙坦可把腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體阻滯劑結(jié)合，使其彼此協(xié)調(diào)，從而達(dá)維持水鈉平衡和控制血壓的效果。

有研究報告[11]，采用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測高血壓患者的血壓平均值可以更好地評估降壓藥物的治療效果。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦能夠通過抑制交感神經(jīng)活性、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等，達(dá)到降壓的目的。本研究結(jié)果顯示，較之對照組，研究組的24hMDBP更低，治療效果更好，降壓效果更理想。

有研究報告[13]，當(dāng)機體長期處于高血壓狀態(tài)時，患者血漿會變黏稠，從而影響血運，致使血壓進(jìn)一步升高。本研究中，與對照組相比，研究組血漿血小板GMP-140、 PAI水平更低，而血漿t-PA水平更高。PAI、t-PA均由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放：PAI可以調(diào)節(jié)血漿纖溶活性，在血小板活化過程中，能夠伴隨顆粒內(nèi)容物的釋放而進(jìn)入到血漿當(dāng)中；t-PA可以活化纖溶酶原，使之成為纖溶酶，從而降解纖維蛋白。因此，本文結(jié)果可證實沙庫巴曲纈沙坦在調(diào)節(jié)血漿黏度方面具有積極作用。

有學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦在改善機體血漿炎性因子方面有突出效能。TNF-α多由活化巨噬單核細(xì)胞所合成，能夠使炎癥部位的白細(xì)胞加速活化、聚集，并且還會釋放血小板因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞，使其釋放大量的IL-6，從而對內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，使血管阻力增大，升高血壓水平。CRP是一種由肝臟分泌的急性反應(yīng)性蛋白，當(dāng)機體發(fā)生炎癥反應(yīng)或受損時，其水平便會升高，能夠與炎癥反應(yīng)中的纖溶蛋白酶對抗。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，CRP能夠增加血管當(dāng)中的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，從而增加動脈內(nèi)膜的厚度，最終致使動脈粥樣硬化發(fā)生。本研究中，治療4周后研究組的血漿TNF-α、IL-6、CRP水平均低于對照組，表明沙庫巴曲纈沙坦在改善患者的炎癥反應(yīng)方面，效果更理想。

ET能夠調(diào)控心血管功能，不僅能使血管張力維持在正常狀態(tài)，而且還可對血管收縮能力實施調(diào)控。NO在促進(jìn)、穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能方面，起到重要作用，其含量降低可提示血管內(nèi)皮功能異常。本研究中，治療4周后，與對照組相比，研究組的血漿ET水平更低，而血漿NO水平更高。這表明沙庫巴曲纈沙坦能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮功能的改善，加速NO的合成，抑制ET的合成，從而使患者血壓處于穩(wěn)定狀態(tài)。另外，本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示沙庫巴曲纈沙坦不會增加患者不良反應(yīng)，安全性高。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓，效果理想，且安全性突出，其不僅能減少血壓波動、降低全天血壓水平，實現(xiàn)平穩(wěn)減壓，而且還能更好地改善機體血漿黏度、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能，值得臨床推廣。