年 夢(mèng)，趙澤豐，呂 紅，王晨冉，楊曉航*，喬海法，李 斌，白育軍，吳少平，鄭曉暉

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西省針?biāo)幗Y(jié)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，咸陽(yáng) 712046；2.西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，西安 710069

圖1 TMCA的結(jié)構(gòu)

1 天然產(chǎn)物

ZHAO Z等[4]報(bào)道，TMCA，TMCA甲酯(A01)及對(duì)甲氧基肉桂酸被鑒定為大鼠口服遠(yuǎn)志后主要的代謝產(chǎn)物。其中化合物A01(見(jiàn)圖2)能對(duì)家兔心肌快反應(yīng)動(dòng)作電位(AP)和L型鈣通道產(chǎn)生較大影響。15～30 μmol·L-1劑量下的TMCA甲酯在離體兔心室肌細(xì)胞中可以劑量依賴(lài)性縮短動(dòng)作電位時(shí)程50%～90%，并且能夠抑制L型鈣通道。此外，化合物A01能夠?qū)巩惐I上腺素及L型鈣通道開(kāi)放劑BayK8644所致的早期去極化(EADs)與延遲去極化(DADs)，降低細(xì)胞興奮性(TAs)。TMCA甲酯能夠通過(guò)鈣拮抗抑制鈉電流，起到抗心律不齊作用。化合物A01還被報(bào)道具有阿魏酸酯酶(FAE-Ⅲ)抑制活性，采用Wilkinson法測(cè)定得到阿魏酸酯酶的反應(yīng)速度達(dá)到最大速率的1/2時(shí)底物濃度(Km)為1.63，飽和狀態(tài)下任何酶催化反應(yīng)的極限速率(Kcat)為1 063[5]。

CHIN Y W等[6]從馬達(dá)加斯加的一種古柯屬(Erythroxylumpervillei)藥用植物的莖干中分離得到2種包含TMCA酯結(jié)構(gòu)的古柯堿，并對(duì)其進(jìn)行了影響膽堿能及腎上腺素活性測(cè)定。在30 μmol·L-1劑量下，Pervilleine A(A02)在天竺鼠回腸模型中對(duì)膽堿能表現(xiàn)出非競(jìng)爭(zhēng)性抑制，且不影響卡巴膽堿所致的離體大鼠肛尾平滑肌收縮。在100 μmol·L-1劑量下，化合物A02可拮抗腎上腺素誘發(fā)的大鼠主動(dòng)脈環(huán)收縮，而對(duì)大鼠血管收縮無(wú)影響。另一種與A02結(jié)構(gòu)相近的古柯堿Pervilleine H(A03)則在上述實(shí)驗(yàn)中未表現(xiàn)出抗膽堿能及抗腎上腺素能的活性。該課題組在后續(xù)工作[7]中又從此種植物中分離得到古柯堿多取代酯類(lèi)化合物，并根據(jù)先前的構(gòu)效關(guān)系對(duì)分離化合物的活性進(jìn)行了預(yù)測(cè)。

此外，蘿芙木屬(Rauvolfia)中的利血胺(Rescinnamine，A04)也包含TMCA酯結(jié)構(gòu)，此化合物與來(lái)源于蘿芙木中的降壓藥物利血平結(jié)構(gòu)相近，作為一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，該化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的降壓活性[8]。

2 合成化合物

對(duì)酯類(lèi)化合物的合成，一般使用偶聯(lián)試劑催化肉桂酸與醇類(lèi)反應(yīng)，常用的偶聯(lián)試劑包括二甲基氨基吡啶/4-二甲基氨基吡啶(dicyclohexylcarbodiimide/4-dimethylaminopyridine,DCC/DMAP)，4-二甲基氨基吡啶/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide,DMAP/EDCI)等；或?qū)ⅤマD(zhuǎn)化為酰氯后與醇反應(yīng)，對(duì)于糖苷上醇的酯化，有文獻(xiàn)報(bào)道采用光延反應(yīng)的催化劑三苯基膦/偶氮二羧酸二異丙酯(triphenylphosphine/diisopropyl azodicarboxylate, PPh3/DIAD)來(lái)實(shí)現(xiàn)。而肉桂酸的獲得多采用市售，最為廣泛的肉桂酸合成反應(yīng)為珀金(Perkin)反應(yīng)，一般由芳香醛與酸酐作為底物(見(jiàn)圖3)，也有采用相應(yīng)的醛與丙二酸在哌啶催化下進(jìn)行克腦文蓋爾(Knoevenagel)縮合反應(yīng)制備混旋肉桂酸(見(jiàn)圖4)。值得一提的是，采用3,4,5-三甲氧基苯甲醛與丙二酸制備而成的TMCA屬于以反式為主的混旋肉桂酸，而目前TMCA的順?lè)串悩?gòu)對(duì)其活性的影響則鮮見(jiàn)報(bào)道。

圖3 Perkin反應(yīng)合成TMCA

圖4 Knoevenagel反應(yīng)合成TMCA

2.1 抗腫瘤活性

抗癌藥物的研發(fā)一直是學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)，TMCA作為活性基團(tuán)在抗癌先導(dǎo)化合物的篩選中扮演了重要的角色，其抗腫瘤活性涉及的靶點(diǎn)包括P-糖蛋白(P-gp)、2型甲硫氨酸氨肽酶(MetAP-2)等。BUSNENA B A等[9]采用偶聯(lián)試劑偶氮二羧酸二異丙酯/磷酸三苯酯(Triphenyl phosphate, DIAD/TPP)催化合成了包含化合物B01(見(jiàn)圖5)在內(nèi)的一系列衍生物，并對(duì)其進(jìn)行了抗腫瘤活性測(cè)定，發(fā)現(xiàn)對(duì)于人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB231的生長(zhǎng)具有一定抑制活性，創(chuàng)傷修復(fù)法(wound-healing, WHA)測(cè)定得該化合物的半數(shù)抑制濃度(IC50)為46.7 μmol·L-1，而溴化噻唑藍(lán)四氮唑[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide, MTT]法測(cè)定得該化合物的IC50則大于100 μmol·L-1。

圖5 具有抗腫瘤活性的TMCA酯類(lèi)衍生物

JIAN Y等[10]將槲皮素的裸露羥基全部甲基化后在3位上通過(guò)乙二醇一側(cè)與黃酮成醚，另一側(cè)酯化合成一系列酯類(lèi)化合物。其中化合物B02具有顯著的抑制細(xì)胞膜 P-gp介導(dǎo)的藥物外流所致的腫瘤多藥耐藥(MDR)活性。化合物A02在LCC6MDR細(xì)胞株中與紫杉醇聯(lián)用的IC50為24.2 nmol·L-1，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為6.0(IC50單用抗腫瘤藥/IC50聯(lián)用待測(cè)化合物)；HEK293/R2細(xì)胞株中與拓?fù)涮婵德?lián)用的IC50為34.7 nmol·L-1，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為14.0；MCF7-MX100細(xì)胞株中與拓?fù)涮婵德?lián)用的IC50為4.1 nmol·L-1，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為9.1。值得注意的是，單獨(dú)使用該化合物對(duì)上述細(xì)胞株均無(wú)生長(zhǎng)抑制活性(IC50>100 μmol·L-1)。

TEODORI E等[11]合成了一系列的環(huán)己二酯肉桂酸衍生物，并評(píng)估了其抗多藥耐藥活性。其中拆分得到的反/順式(trans/cis)化合物B03的活性最強(qiáng)。其多藥耐藥性濃度為0.5 μmol·L-1時(shí)半數(shù)最大增加的抑制劑濃度為0.01 μmol·L-1。

XU C C等[12]將二氫青蒿素裸露的羥基與多種肉桂酸與苯丙酸酯化合成了一系列衍生物。其中化合物B04表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。在體外模型中，化合物B04對(duì)腫瘤細(xì)胞株P(guān)C-3、SGC-7901、A549及MDA-MB-435s增殖抑制的IC50分別為17.22、11.82、0.50、5.33 μmol·L-1。而化合物5對(duì)于正常人體干細(xì)胞的細(xì)胞毒性為58.65 μmol·L-1，其數(shù)值為對(duì)肝癌細(xì)胞株A549細(xì)胞毒性的117.3倍。

NAM N H等[13]將過(guò)量肉桂酸與4位氯代的香豆素在三乙胺催化下合成一系列衍生物。其中化合物B05表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，其對(duì)B16小鼠黑色素瘤細(xì)胞及HCT116人結(jié)腸癌細(xì)胞的IC50分別為6.74、8.3 μg·mL-1。

LEE K等[14]合成了一系列紫花前胡素肉桂酸酯衍生物，化合物B06表現(xiàn)出一定抗腫瘤活性。在100 μmol·L-1劑量下，化合物B06對(duì)B16F10小鼠黑色素瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生了18.8%的抑制率，其細(xì)胞毒性為4.1%，在所有肉桂酸酯類(lèi)衍生物中相較于其他化合物活性較弱。

HAN C K等[15]采用同源建模方法建出MetAP-2結(jié)構(gòu)，煙曲霉素是一種可通過(guò)抑制血管生成起到抗腫瘤作用的化合物，故采用煙曲霉素衍生物作為配體并對(duì)其進(jìn)行合成，對(duì)配體與受體作用進(jìn)行模擬對(duì)接評(píng)估，并測(cè)定煙曲霉素衍生物的抗腫瘤活性。在所有衍生物中，化合物B07表現(xiàn)出了最佳的抗腫瘤活性，其在淋巴瘤細(xì)胞EL-4、小牛肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞CPAE及小鼠白血病細(xì)胞P388D1中的IC50分別為0.000 15、0.000 03>1 ng·mL-1。FARDIS M等[16]將B07的MetAP-2抑制活性進(jìn)行了測(cè)定，其IC50為0.96 nmol·L-1。該化合物抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖的半數(shù)有效濃度(EC50)為2.6 nmol·L-1。

WEI B L等[17]設(shè)計(jì)并合成出一系列查爾酮肉桂酸酯衍生物并對(duì)其抗腫瘤活性進(jìn)行了測(cè)定?；衔顱08表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，其在A549、Hep 3B、HT-29與MCF-7 4種細(xì)胞株中的IC50分別為36.7、23.2、23.8、6.4 μmol·L-1。進(jìn)一步研究表明，該類(lèi)衍生物能將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G2/M期(G2期是細(xì)胞快速增長(zhǎng)期以及有絲分裂期之前的蛋白質(zhì)合成期，M期是細(xì)胞生長(zhǎng)停止以及有序地進(jìn)行有絲分裂期)，從而起到抗腫瘤作用。

根據(jù)胡椒中分離的天然產(chǎn)物，HU L H等[18]設(shè)計(jì)合成了一系列肉桂酸酯衍生物。其中化合物B09在多種細(xì)胞株中表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，其對(duì)于PC-3、Hela、A549及BEL7404細(xì)胞株的IC50分別為80、64、172、212 μmol·L-1。

2.2 抗病毒活性

引入TMCA對(duì)于天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾提供了新思路，近年來(lái)許多研究證明TMCA酯類(lèi)衍生物具有抗病毒活性。LIU S等[19]合成了16個(gè)苯丙酸類(lèi)衍生物，并測(cè)定了其抗乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)活性。化合物C01(見(jiàn)圖6)對(duì)于HepG2 2.2.15細(xì)胞株的半中毒劑量(CC50)為463.07 μmol·L-1，對(duì)乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的IC50為50.45 μmol·L-1；對(duì)乙肝e抗原(HBeAg)的IC50為50.11 μmol·L-1；對(duì)乙肝脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)復(fù)制的IC50為51.80 μmol·L-1，在所有待測(cè)化合物中表現(xiàn)出最好的抗病毒活性，且選擇性指數(shù)(SI=CC50/IC50)最高。

圖6 具有抗病毒活性的TMCA酯類(lèi)衍生物

WANG L J等[20]前期從白首烏(Cynanchumbungei)中分離得到四環(huán)三萜類(lèi)化合物，經(jīng)過(guò)測(cè)定其活性得到了抗乙肝病毒活性單體告達(dá)亭(caudatin)，進(jìn)而對(duì)告達(dá)亭進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列肉桂酸酯類(lèi)化合物。告達(dá)亭的HBsAg及DNA復(fù)制的IC50分別為142.67、40.62 μmol·L-1，在所合成的45個(gè)化合物中，TMCA-告達(dá)亭酯(C02)的抗HBV活性最強(qiáng)。化合物C02對(duì)于HepG2 2.2.15細(xì)胞株的CC50為1 821.75 μmol·L-1，對(duì)HBsAg及HBeAg的IC50均為5.52 μmol·L-1、SI為330；對(duì)乙肝DNA復(fù)制的IC50為2.44 μmol·L-1、SI為746.6，其選擇性指數(shù)遠(yuǎn)高于陽(yáng)性藥替諾福韋(Tenofovir)。進(jìn)一步研究表明，該化合物通過(guò)干擾HBV基因表達(dá)而非DNA聚合酶發(fā)揮抗病毒作用，此特點(diǎn)與先前的抗乙肝病毒藥物不同。毒性實(shí)驗(yàn)表明，該化合物在小鼠體內(nèi)無(wú)明顯致死毒性(>1 250 mg·kg-1)。

CHEN H等[21]對(duì)穿心蓮內(nèi)脂進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，測(cè)定了其衍生物的抗HBV活性并討論了構(gòu)效關(guān)系?；衔顲03表現(xiàn)出一定的抗HBV活性，其對(duì)于HepG2 2.2.15細(xì)胞株的CC50為211 μmol·L-1，對(duì)HBsAg的IC50為753 μmol·L-1；對(duì)HBeAg的IC50為518 μmol·L-1、SI為330；對(duì)乙肝DNA復(fù)制的IC50為53.1 μmol·L-1。

ZHAO Y等[22]以從茵陳蒿(Artemisiacapillaries)中提取的對(duì)羥基苯乙酮葡萄糖苷作為先導(dǎo)化合物合成出一系列酯類(lèi)衍生物，并測(cè)定了其抗HBV的活性。其中化合物C04表現(xiàn)出一定抗HBV活性，其對(duì)于HepG2 2.2.15細(xì)胞株的CC50為925.2 μmol·L-1，對(duì)乙肝DNA復(fù)制的IC50為5.8 μmol·L-1，SI為160.3，其對(duì)DNA復(fù)制抑制活性是所有衍生物中最強(qiáng)的。

KONNO H等[23]根據(jù)多肽類(lèi)先導(dǎo)化合物合成出一系列酯類(lèi)衍生物，并測(cè)定其抗非典病毒突變蛋白酶活性(SARS CoV 3CL R188I mutant protease)。其中化合物C05表現(xiàn)出一定的抗該病毒活性，其IC50為250 μmol·L-1，衍生物中活性最強(qiáng)的化合物IC50為43 μmol·L-1。在后續(xù)工作[24]中，該組又陸續(xù)合成了多種多肽衍生物，其中TMCA酰胺類(lèi)化合物SK69表現(xiàn)出了顯著抗非典病毒突變蛋白酶活性，其IC50為65 μmol·L-1，在所有衍生物中位列第2；而該化合物還表現(xiàn)出抑制組織蛋白酶B(Cathepsin B)的活性，其IC50為500 μmol·L-1；在200 μmol·L-1劑量下，該化合物對(duì)于Hela細(xì)胞未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。

QURAT-UL-AIN S等[25]采用DCC/DMAP作為偶聯(lián)試劑合成了類(lèi)似鞣質(zhì)結(jié)構(gòu)的單糖五酯，并測(cè)定其抗流感病毒A活性。化合物C06表現(xiàn)出了最佳的抗流感病毒活性，其α/β=63/37、α/β=80/20與α/β=20/80 3種構(gòu)型對(duì)流感病毒A的IC50分別為66.5、66.3、79.2 μmol·L-1。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)活性

神經(jīng)系統(tǒng)的藥物研發(fā)面臨著巨大的困難，由于發(fā)病機(jī)制不明造成其投入大而回報(bào)低，TMCA合成酯類(lèi)化合物后增加了其親脂性，從而更易于透過(guò)血腦屏障，為尋找新的活性神經(jīng)系統(tǒng)化合物提供了借鑒。JUNG J C等[26]設(shè)計(jì)合成了一系列TMCA衍生物，采用硫酸催化、常溫反應(yīng)得到了酯類(lèi)化合物。在抗麻醉活性測(cè)試中，化合物D01(見(jiàn)圖7)與嗎啡聯(lián)用具有較好的抑制納洛酮誘導(dǎo)的小鼠跳臺(tái)行為。而通過(guò)對(duì)受體抑制活性的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)化合物D01對(duì)5-羥色胺受體1A(5-HT1A)具有較好的抑制活性，其IC50為1.1 μmol·L-1。進(jìn)一步研究表明，該化合物可以提升內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(pERK)水平。表明化合物D01可能通過(guò)抑制5-HT1A改善小鼠的神經(jīng)紊亂并發(fā)揮抗麻醉活性。

YANG L X等[27]根據(jù)胡椒屬植物中分離得到的一種木質(zhì)素類(lèi)化合物sintenin，合成了一系列肉桂酸酯衍生物，并測(cè)定了其抗脂質(zhì)過(guò)氧化及神經(jīng)保護(hù)活性。化合物D02表現(xiàn)出一定的抗氧化活性，1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)法(50 μg·mL-1)測(cè)定其抑制率為18.6%，高于陽(yáng)性藥槲皮素(11.9%)。其亞鐵離子螯合能力(110 μg·mL-1)為2.4%。該化合物的抗氧化能力相較于裸露羥基的阿魏酸咖啡酸衍生物明顯偏弱。

ZHANG C等[28]設(shè)計(jì)合成出一系列他克林酯類(lèi)衍生物并對(duì)其抗老年癡呆活性進(jìn)行了評(píng)估，其中化合物D03表現(xiàn)出一定的抗癡呆活性。其乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, Ache)及丁酰膽堿酯酶(Butyrylcholinesterase, BuChe)的IC50分別為16.88、298.9 nmol·L-1，其對(duì)于AChe及BuChe的親和力比率為17.9，對(duì)Aβ(1～42)聚合的抑制濃度為45.88 nmol·L-1。

鄭曉暉課題組經(jīng)過(guò)前期代謝研究，在“組合中藥分子化學(xué)”策略指導(dǎo)下，將TMCA與石菖蒲中α-細(xì)辛醚的活性代謝產(chǎn)物α-細(xì)辛醇進(jìn)行拼合[29]，得到TMCA-α-細(xì)辛醇酯(D04)，后續(xù)合成了一系列α-細(xì)辛醇酯衍生物并對(duì)其抗癲癇活性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)D04在包括最大電休克(maximal electroshock, MES)、戊四唑(pentylenetetrazol, PTZ)、3-巰基丙酸(3-mercaptopropionic acid, 3-MP)在內(nèi)的多種體內(nèi)模型中具有抗癲癇活性。在此基礎(chǔ)上，筆者將TMCA與天麻中活性單體乙酰天麻素、天麻苷元及香蘭醇等進(jìn)行拼合，得到以TMCA-乙酰天麻酯(D05)及TMCA香蘭酯(D06)為代表的化合物同樣在多個(gè)模型下表現(xiàn)出抗癲癇活性，其中化合物D06能夠?qū)撛诎袠?biāo)GABA轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生較強(qiáng)作用(見(jiàn)圖8)，該研究采用藥物設(shè)計(jì)對(duì)中藥藥對(duì)中的活性成分進(jìn)行研究，是中醫(yī)配伍理論在新藥研發(fā)中的再一次升華。

圖7 具有神經(jīng)系統(tǒng)活性的TMCA酯類(lèi)衍生物

2.4 其他活性

除上述活性外，TMCA酯類(lèi)化合物還被報(bào)道具有抗菌、血管保護(hù)、抗炎及抗瘧等活性。

ZHENG M等[30]合成了一系列木霉素肉桂酸酯類(lèi)衍生物并測(cè)定了其抗菌活性?；衔顴01(見(jiàn)圖9)對(duì)菌株稻曲病菌(Ustilaginoideaoryzae)及稻瘟病菌(Pyriculariaoryzae)表現(xiàn)出了一定的抑制活性，其EC50分別為11.04、11.70 mg·L-1，抗菌活性最好的化合物為2-F代肉桂酸木霉素酯，其EC50分別為0.56、0.53 mg·L-1。

KU S K等[31]通過(guò)在咔唑3位芳香碳上通過(guò)溴代、成醚、溴化硼脫甲基反應(yīng)得到酚羥基后酯化合成了咔唑類(lèi)TMCA酯并對(duì)其進(jìn)行了血管屏障保護(hù)活性評(píng)估?；衔顴02相較于同時(shí)測(cè)定的肉桂酰胺類(lèi)衍生物表現(xiàn)出了更好的活性，在10 μmol·L-1劑量下，其在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)和高遷移率族蛋白1(HMGB1)介導(dǎo)的細(xì)胞滲透性的抑制率為70.2%，小鼠模型中抑制率為58.9%，其抑制中性粒細(xì)胞游走的抑制率為65.4%，小鼠模型中抑制白細(xì)胞游走的抑制率為61.2%。

圖8 遠(yuǎn)志-天麻成分衍生物“TMCA香蘭酯”與GABA轉(zhuǎn)氨酶的分子模擬對(duì)接

圖9 具有其他活性的TMCA酯類(lèi)衍生物

KUMAR S等[32]從胡椒屬植物蓽茇(Piperlongum)中分離得到了包括TMCA乙酯(e3)在內(nèi)的多種肉桂酸類(lèi)化合物，并在后續(xù)工作中設(shè)計(jì)合成[33]了一系列TMCA酯類(lèi)衍生物，并測(cè)定了其抑制白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥響應(yīng)活性。通過(guò)硫酸催化TMCA與醇成酯后再與P2S5反應(yīng)可得到羰基硫化的衍生物。化合物E03及其硫代酯E04表現(xiàn)出了最佳的抑制活性。在內(nèi)皮細(xì)胞中，在50 μg·mL-1劑量下，E03對(duì)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)所致的細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)抑制率可達(dá)90%，其IC50為25 μg·mL-1；20 μg·mL-1劑量下，E04的ICAM-1表達(dá)抑制率為95%，IC50為10 μg·mL-1。此外20 μg·mL-1的E03還可以降低血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)及E-選擇素抗原的表達(dá)(E-selectin)。構(gòu)效關(guān)系顯示，烷基酯化的鍵長(zhǎng)及硫化取代均對(duì)活性產(chǎn)生了重要影響。

目前有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了TMCA酯類(lèi)衍生物的抗瘧疾活性。PEREIRA G A N等[34]合成了一系列新木質(zhì)素類(lèi)衍生物并測(cè)定了其抗瘧活性。其中化合物E05表現(xiàn)出一定抗瘧活性，其對(duì)于氚標(biāo)記的次黃嘌呤(3H-hypoxantine)及富組蛋白(HRPII)的IC50均為127.9 μmol·L-1。

ARATIKATLA E K等[35]對(duì)具有抗瘧活性的花椒屬植物Zanthoxylumsyncarpum中分離出的酰胺化合物syncarpamide進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列衍生物。其中化合物E06的抗瘧活性是所有化合物中最強(qiáng)的，體外實(shí)驗(yàn)中其對(duì)于2種惡性瘧原蟲(chóng)3D7型及K1型惡性瘧原蟲(chóng)(Plasmodiumfalciparum)的IC50分別為1.89、1.93 μmol·L-1，高于先導(dǎo)化合物的3.90、2.56 μmol·L-1；而該化合物在小鼠模型中未能表現(xiàn)出抗瘧活性。

DAI Y等[36]對(duì)南非火炬花屬藥用植物Kniphofiaensifolia中分離的具有抗瘧活性的蒽醌類(lèi)先導(dǎo)化合物kniphofiones A與kniphofiones B進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)合成了一系列衍生物并測(cè)定了其抗瘧活性?；衔顴07具有較好的抗瘧活性，對(duì)Dd2型瘧原蟲(chóng)P.falciparum的IC50為2.7 μmol·L-1；與其結(jié)構(gòu)相近的3,4-二甲氧肉桂酸-蘆薈大黃素酯的抗瘧活性最強(qiáng)，IC50為1.3 μmol·L-1，活性分別為先導(dǎo)化合物kniphofiones A與kniphofiones B的7、20倍。

此外，包含TMCA酯結(jié)構(gòu)的異戊醇三甲氧基肉桂酸酯三硅氧烷(isopentyl trimethoxycinnamate trisiloxane)還被歐盟批準(zhǔn)作為一種防曬劑進(jìn)行使用。

3 結(jié)論

在《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》頒布的時(shí)代背景下，中醫(yī)藥發(fā)展迎來(lái)了新的機(jī)遇，而基于中藥成分的結(jié)構(gòu)修飾已經(jīng)成為中藥新藥誕生的重要來(lái)源[37-38]。課題組在對(duì)中藥遠(yuǎn)志活性成分TMCA多年研究的基礎(chǔ)上，本研究對(duì)TMCA酯類(lèi)化合物的衍生物活性進(jìn)行梳理[39]。TMCA酯類(lèi)化合物經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾后被作為具有潛在生物活性的基團(tuán)廣泛用于各類(lèi)先導(dǎo)化合物的開(kāi)發(fā)中，文獻(xiàn)報(bào)道該類(lèi)化合物具有抗腫瘤、抗病毒及神經(jīng)系統(tǒng)等活性。本文對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)中的TMCA酯類(lèi)衍生物的結(jié)構(gòu)及其生物活性進(jìn)行總結(jié)，期望為該類(lèi)化合物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。