張德應(yīng)，林秀麗，董 蕊，姜 麗*

1.秦皇島市第一醫(yī)院中醫(yī)科，秦皇島 066000；2.秦皇島市第一醫(yī)院婦科，秦皇島 066000；3.秦皇島市第一醫(yī)院疼痛科，秦皇島 066000

子宮腺肌病是多發(fā)于育齡期女性的一種良性病變，可引起月經(jīng)量多、經(jīng)期延長、痛經(jīng)和流產(chǎn)[1]。目前西醫(yī)臨床治療本病以鎮(zhèn)痛、假絕經(jīng)療法、假孕療法等為主，均可緩解癥狀，但不能達(dá)到理想的治療效果，其引起的不良反應(yīng)可導(dǎo)致患者中途停藥[2]。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，子宮腺肌病屬于“痛經(jīng)”、“月經(jīng)過多”、“癥瘕”等范疇，其基本病機(jī)是素體陽虛、復(fù)感寒邪，寒凝、瘀血阻滯胞宮，使沖任失調(diào)。治則以活血化瘀、溫經(jīng)止痛為法[3]。少腹逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，是中醫(yī)調(diào)經(jīng)種子之名方，在少腹寒凝血瘀證的治療中能發(fā)揮較好的療效[4]。為追求更好的療效，本研究觀察少腹逐瘀湯加減聯(lián)合孕三烯酮膠囊對(duì)子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜容受性及流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[5]中子宮腺肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合子宮腺肌病的標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為20～50歲，均已婚；③要求保留子宮，具有生育意愿，且子宮體積增大<12孕周；④符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中寒凝血瘀證的標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)前或經(jīng)行小腹冷痛拒按，得熱則舒，月經(jīng)延期，經(jīng)行量少，色紫，有血塊，形寒肢冷，帶下量多，大便溏，舌黯苔白，脈細(xì)或沉緊；⑤配偶精液正常；⑥3個(gè)月內(nèi)無相關(guān)藥物使用史；⑦患者知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并盆腔囊腫、生殖道感染者；②合并傳染性疾病、惡性腫瘤、精神疾病者；③閉經(jīng)或近60 d月經(jīng)未至者；④合并重要臟器器官功能嚴(yán)重?fù)p害者；⑤患有其他系統(tǒng)性疾病者。

1.4 研究對(duì)象

選取我院收治的子宮腺肌病患者90例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各45例。本研究經(jīng)過秦皇島市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：QHDDYYY2018-002)。

1.5 治療方法

對(duì)照組給予孕三烯酮膠囊(華潤紫竹藥業(yè)有限公司)治療，于月經(jīng)第1 天口服孕三烯酮2.5 mg，3 d后再次服用孕三烯酮2.5 mg 1次，之后于每周的相同時(shí)間服用。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上增加少腹逐瘀湯加減聯(lián)合治療，少腹逐瘀湯基本方：小茴香3 g、干姜3 g、延胡索10 g、當(dāng)歸15 g、川芎10 g、肉桂3 g、赤芍15 g和蒲黃10 g(包煎)、五靈脂10 g(包煎)。根據(jù)兼癥加減，脾腎陽虛甚者加黨參、杜仲；寒濕較甚者去干姜，加炮姜、吳茱萸；瘀血較甚者加三棱、莪術(shù)；月經(jīng)量多且有血塊者加茜草、三七；肝氣郁結(jié)者加柴胡、郁金；脾虛者加炒蒼術(shù)、炒白術(shù)。本研究所使用的中藥飲片均購自江蘇同濟(jì)醫(yī)藥有限公司，經(jīng)藥劑科驗(yàn)收合格。上述中藥飲片水煎取汁300 mL，每次150 mL，每日2次，每日1劑。2組均計(jì)劃治療3個(gè)月經(jīng)周期，如果中途懷孕則停止給藥。

1.6 觀察指標(biāo)

檢測(cè)方法：于治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后在月經(jīng)結(jié)束后1周內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)糖類抗原125(sugar antigen 125，CA125)、雌二醇(estradiol，E2)和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)。于晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取上肢靜脈血5 mL，置于離心機(jī)離心，取血清，采用RT-96A酶標(biāo)儀(深圳邁瑞醫(yī)療電子股份有限公司)及CA125、E2和FSH試劑盒(上海臻科生物科技有限公司)檢測(cè)上述指標(biāo)。

于治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期和治療6個(gè)月經(jīng)周期后在月經(jīng)結(jié)束后1周內(nèi)采用超聲測(cè)量子宮長徑、橫徑、前后徑和子宮內(nèi)膜厚度?；颊咴跈z查前憋尿，檢測(cè)儀器：飛利浦EPIQ5型彩色多普勒超聲儀，探頭頻率：3.5 MHz。子宮體積=π×4/3×長徑×橫徑×前后徑[7]。

分別于治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期和6個(gè)月經(jīng)周期后采用視覺模擬(visual analogue scale, VAS)評(píng)分、子宮內(nèi)膜異位癥患者生存質(zhì)量量表(endometriosis health profile-30, EHP-30)評(píng)分分別評(píng)價(jià)患者疼痛程度和生存質(zhì)量。VAS評(píng)分[8]：分值范圍為0～10分，分?jǐn)?shù)越低，表示疼痛越輕。EHP-30評(píng)分[9]：包括11個(gè)條目，單個(gè)條目應(yīng)用5級(jí)計(jì)分法，評(píng)分越高表示生存質(zhì)量越低。

記錄1年內(nèi)患者的妊娠和流產(chǎn)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較

2組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組CA125、VEGF和bFGF水平比較

治療前，觀察組和對(duì)照組的CA125、VEGF和bFGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組和對(duì)照組的CA125、VEGF和bFGF較治療前均下降，且觀察組的CA125、VEGF和bFGF較對(duì)照組更低(P<0.05)。見表2。

表2 2組CA125、VEGF和bFGF水平比較

2.3 2組性激素水平比較

治療前，觀察組和對(duì)照組的性激素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組和對(duì)照組的E2較治療前上升，F(xiàn)SH較治療前下降，但2組治療后E2、FSH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組性激素水平比較

2.4 2組VAS、EHP-30評(píng)分比較

治療前，觀察組和對(duì)照組的VAS評(píng)分、EHP-30評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月經(jīng)周期和6個(gè)月經(jīng)周期后，觀察組和對(duì)照組的VAS評(píng)分、EHP-30評(píng)分較治療前均下降，且觀察組治療3個(gè)月經(jīng)周期和6個(gè)月經(jīng)周期后VAS評(píng)分、EHP-30評(píng)分較對(duì)照組更低(P<0.05)。見表4。

表4 2組VAS評(píng)分、EHP-30評(píng)分比較

2.5 2組子宮體積和子宮內(nèi)膜厚度比較

治療前，觀察組和對(duì)照組的子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月經(jīng)周期和6個(gè)月經(jīng)周期后，觀察組和對(duì)照組的子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度較治療前均減小，且觀察組治療3個(gè)月經(jīng)周期和6個(gè)月經(jīng)周期后子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度較對(duì)照組更小(P<0.05)。見表5。

表5 2組子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度比較

2.6 2組1年內(nèi)妊娠情況比較

2組1年內(nèi)妊娠率、流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組1年內(nèi)妊娠情況比較

3 討論

子宮腺肌病的中醫(yī)病機(jī)為“瘀阻胞宮，沖任失調(diào)”，中醫(yī)典籍《景岳全書·婦人規(guī)》有云：“瘀血留滯作癥，唯婦人有之……凡內(nèi)傷生冷，或外受風(fēng)寒總由血?jiǎng)又畷r(shí)，余血未凈……則留滯日積，而漸以成癥矣”，對(duì)癥瘕的病因病機(jī)作出詳細(xì)的描述?！吨T病源候論·婦人雜病諸候》有云：“為血瘕之聚，令人腰痛不可以俯仰，小腹里急苦痛，背膂疼，深達(dá)腰膜，下攣，月水不時(shí)，乍來間或乍不來，此病令人無子”，對(duì)癥瘕的癥狀作出描述。《素問·調(diào)經(jīng)論》則認(rèn)為寒邪是導(dǎo)致瘀血的主因：“寒獨(dú)留，則血凝泣，凝則脈不通”[10]。治則以活血化瘀、溫經(jīng)止痛為法。

少腹逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》卷下，對(duì)瘀血結(jié)于下焦少腹之證效果較好，方中小茴香、干姜、肉桂共為君藥，功擅理氣活血、溫通血脈。當(dāng)歸、赤芍共為臣藥，可增強(qiáng)活血化瘀、養(yǎng)血和營之功。佐以延胡索、川芎藥對(duì)行氣止痛；蒲黃、五靈脂藥對(duì)善活血祛瘀、行血止痛[11]。脾腎陽虛甚者加黨參、杜仲以補(bǔ)益脾腎；寒濕較甚者去干姜，加炮姜、吳茱萸以散寒除濕；瘀血較甚者加三棱、莪術(shù)以破血逐瘀；月經(jīng)量多有血塊者加茜草、三七以活血止血；肝氣郁結(jié)者加柴胡、郁金以疏肝解郁，解肝郁對(duì)沖任之損傷；脾虛者加炒蒼術(shù)、炒白術(shù)以健脾燥濕，除濕盛而化濁。全方共奏活血化瘀、溫經(jīng)止痛之功[12-13]。

本研究以VAS評(píng)分評(píng)估患者疼痛程度、EHP-30評(píng)分評(píng)估生存質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月經(jīng)周期和6個(gè)月經(jīng)周期后，少腹逐瘀湯加減聯(lián)合孕三烯酮膠囊可減輕子宮腺肌病患者的疼痛程度，減小子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜容受性。這是由于少腹逐瘀湯中小茴香揮發(fā)油、茴香醚可收縮子宮平滑肌，并具有雌激素樣作用[14]。干姜所含的姜酚、姜烯酮可擴(kuò)張血管，促進(jìn)子宮局部血液循環(huán)，并可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能而發(fā)揮抗炎作用[15]。延胡索所含的延胡索乙素具有良好的鎮(zhèn)痛作用，可緩解子宮腺肌病患者的痛經(jīng)癥狀[16]。川芎所含的川芎嗪、當(dāng)歸多糖可增強(qiáng)造血功能，當(dāng)歸所含的阿魏酸可抑制血小板活化、擴(kuò)張血管、雙向調(diào)節(jié)子宮平滑肌[17-18]。肉桂所含的桂皮醛可增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能、抗血小板活化、抗炎和鎮(zhèn)痛[19]。赤芍所含的芍藥苷、沒食子酸丙酯可抑制血小板活化及血栓形成、清除氧自由基[20]。蒲黃、五靈脂藥對(duì)可抑制血小板活化、擴(kuò)張血管、改善子宮局部微循環(huán)、減輕炎癥和興奮子宮平滑肌[21]。

子宮腺肌病與雌激素水平異常有關(guān)，E2水平過高可導(dǎo)致病情進(jìn)展[22]。FSH是由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的激素，可刺激卵泡成熟[23]。CA125是一種糖蛋白類腫瘤標(biāo)志物，常作為子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢上皮癌等疾病診斷和病情評(píng)估的輔助指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者體內(nèi)CA125水平特異性升高，認(rèn)為與子宮內(nèi)膜基底層腺體及間質(zhì)浸潤、組織結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)[24]。VEGF、bFGF可促進(jìn)新生血管形成，為內(nèi)膜組織異位生長提供便利條件[25-26]。本研究通過檢測(cè)上述指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯加減聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療子宮腺肌病與其促進(jìn)血管形成和組織再生有關(guān)，而與性激素水平無關(guān)。

隨訪1年發(fā)現(xiàn)，2組患者1年內(nèi)妊娠率、流產(chǎn)率相仿，這一結(jié)果提示，少腹逐瘀湯加減聯(lián)合孕三烯酮膠囊未增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，少腹逐瘀湯加減聯(lián)合孕三烯酮膠囊可減輕子宮腺肌病患者的疼痛程度，且未增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制與促進(jìn)血管形成和組織再生、改善子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。