劉紫燕，朱定君

黃石市鄂東醫(yī)療集團(tuán)市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，黃石 435000

頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是缺血性心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素及病理基礎(chǔ)，CAS斑塊形成是其主要特征，斑塊易損性增加或脫落均可導(dǎo)致血栓形成[1]。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊不穩(wěn)或破裂后繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致冠脈部分或完全閉塞而發(fā)生的急性心肌缺血綜合征，其發(fā)病過(guò)程涉及血管痙攣、內(nèi)膜受損、血小板聚集、斑塊破裂以及血栓形成等，頸動(dòng)脈作為觀察全身大、中動(dòng)脈的“窗口”，CAS與ACS的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[2]。臨床多依靠阿托伐他汀鈣等他汀類(lèi)調(diào)脂藥物調(diào)節(jié)血脂異常，以降低CAS斑塊的易損性，但效果有限。血塞通顆粒為中藥制劑，具有良好的活血祛瘀、活絡(luò)通脈及抑制血小板聚集等作用[3]。本研究對(duì)ACS患者在常規(guī)應(yīng)用阿托伐他汀鈣的基礎(chǔ)上，加用血塞通顆粒治療，并從CAS易損性及相關(guān)生物標(biāo)志物變化方面探究其作用及機(jī)制，以供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象來(lái)自本院門(mén)診或住院的ACS患者，符合入選標(biāo)準(zhǔn)102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②中醫(yī)辨證屬于“心脈瘀阻證”[5]；③彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(carotid artery-media thickness, IMT)≥1.0 mm；④年齡為35～80歲，性別不限；⑤患者自愿參與臨床試驗(yàn)并配合如期隨訪(fǎng)，具有完整的臨床資料與隨訪(fǎng)資料，且簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；②合并急性心力衰竭、心肌病及心臟瓣膜性疾病者；③合并風(fēng)濕性疾病、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤、出血性疾病、周?chē)芗膊　⒓甭愿腥菊?；④合并精神疾病者；⑤?個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者，不愿或不能配合本次研究治療、評(píng)估者；⑥過(guò)敏性體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^(guò)敏者；⑦處于妊娠期或哺乳期等其他特殊時(shí)期者；⑧其他研究者認(rèn)為不適宜參加本臨床研究者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)均分為觀察組與對(duì)照組，每組51例。2組患者的性別、年齡、疾病類(lèi)型及基礎(chǔ)疾病等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

2組患者確診后均參照相關(guān)指南給予常規(guī)治療，包括心電監(jiān)護(hù)，吸氧，使用抗凝、血小板聚集藥物及針對(duì)基礎(chǔ)疾病采取降糖、降壓等治療。對(duì)照組口服阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819)，每次20 mg，每日1次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用血塞通顆粒(昆藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20113072，規(guī)格：每袋1.5 g，含三七總皂苷50 mg)，口服，每次1袋，每日3次，2組均連續(xù)用藥12周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前及治療12周后，采用改良Crouse評(píng)分[6]評(píng)價(jià)斑塊情況，即雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈及其分叉部位、頸內(nèi)動(dòng)脈以及頸外動(dòng)脈各個(gè)斑塊的最大厚度之和，再乘以不同斑塊性質(zhì)對(duì)應(yīng)的權(quán)重系數(shù)，1分為硬斑，1.5分為混合斑，2分為軟斑或潰瘍斑，最終得分即為改良Crouse評(píng)分；采用動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)(ambulatory arterial stiffness index, AASI)[7]評(píng)價(jià)硬化情況，采用無(wú)創(chuàng)攜帶式袖帶血壓監(jiān)測(cè)儀測(cè)量24 h平均收縮壓(systolic pressure, SBP)和舒張壓(diastolic pressure, DBP)，繪制散點(diǎn)圖計(jì)算DBP對(duì)SBP的線(xiàn)性回歸斜率(k)，AASI=1-k，范圍為0～1，AASI越接近1則表示動(dòng)脈順應(yīng)性越低，硬化程度越高。②治療前及治療12周后，采集空腹肘靜脈血3.0 mL，以3 500 r·min-1離心10 min，分離血清，保存于-80 ℃冰箱中。采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA)檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)，采用免疫比濁法檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)；檢測(cè)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，包括血清一氧化氮(nitric oxide, NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)、P選擇素(P-selectin, P-Sel)、血栓素B2(thromboxane B2, TXB 2)。③治療前及治療12周后，采集患者空腹肘靜脈血5 mL，置于肝素抗凝管內(nèi)，采用德國(guó)Rheotest公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血流變分析儀檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo),包括全血黏度(高切與低切)、血漿黏度以及紅細(xì)胞壓積。④治療前及治療12周后，采用西門(mén)子S3000型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為3～9 MHz，測(cè)量IMT、CAS斑塊數(shù)量、厚度和大小。⑤觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組血脂水平比較

治療前2組各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組SBP、DBP、TC、TG及LDL-C與治療前相比均有所下降(P<0.05)，且觀察組TC、TG和LDL-C均低于對(duì)照組(P<0.05)；2組HDL-C水平均有所升高，但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組血脂水平比較

2.2 2組IMT及CAS指標(biāo)比較

治療前2組各指標(biāo)基線(xiàn)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組的IMT和CAS數(shù)量、面積、厚度及AASI、改良Crouse評(píng)分均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組IMT及CAS數(shù)量、面積、厚度比較

2.3 2組炎癥因子水平比較

治療前2組各指標(biāo)基線(xiàn)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α及MMP-9水平均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組炎癥因子水平比較

2.4 2組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療前2組各指標(biāo)基線(xiàn)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5 2組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

治療前2組各指標(biāo)基線(xiàn)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組NO水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；2組ET-1、P-Sel、TXB2水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.6 2組不良反應(yīng)比較

2組用藥期間均未見(jiàn)肝腎功能損傷及過(guò)敏反應(yīng)，觀察組2例患者在初次服藥后有輕微胃腸不適，未采取特殊處理自行緩解，其余患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

臨床將易破裂或易脫落導(dǎo)致血栓形成的CAS斑塊稱(chēng)為易損性斑塊，易損性斑塊的破裂與脫落被證實(shí)是急性心血管事件發(fā)生的主要誘因[8]。他汀類(lèi)調(diào)脂藥物是降低ACS患者心血管事件的主要用藥，其中阿托伐他汀鈣不僅具有降脂作用，還具有一定的抗炎、抗氧化、抗栓及血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用[9]。本研究中，對(duì)照組采用阿托伐他汀鈣等常規(guī)治療后，血脂指標(biāo)明顯改善，同時(shí)，IMT及斑塊數(shù)量、面積、厚度及血清炎癥指標(biāo)等均獲得不同程度的降低(P<0.05)，證實(shí)了其對(duì)CAS斑塊的控制作用。但單用阿托伐他汀鈣的作用有限，即使劑量翻倍也難以進(jìn)一步增加其作用，相反可帶來(lái)更多的不良反應(yīng)，如陳君俠等[10]研究顯示，在接受PCI治療的患者中應(yīng)用大劑量阿托伐他汀(40 mg)，患者胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等不良反應(yīng)均較常規(guī)劑量組有所增加。李曉云等[11]Meta分析顯示，高劑量阿托伐他汀(80 mg)將使冠心病患者的肝不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高2.39倍。

ACS屬于中醫(yī)“心痛”、“胸痹”等范疇，“血瘀”為疾病的主要病理產(chǎn)物，并貫穿疾病始末，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為的ACS具有血液高凝、血小板聚集等理論高度契合。血塞通顆粒提取自中藥三七，主要活性成分三七皂苷可擴(kuò)張外周血管及冠狀動(dòng)脈，降低外周血管阻力，從而降低心肌耗氧量并減緩心率，同時(shí)還有增加心肌及腦血流灌注量、降低血脂等作用[12-13]。研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TC、TG及LDL-C明顯低于對(duì)照組，認(rèn)為加用血塞通顆粒后協(xié)同增效，更有利于調(diào)節(jié)血脂。同時(shí)，觀察組治療后IMT及斑塊數(shù)量、面積、厚度均低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明血塞通顆粒用于治療ACS能進(jìn)一步降低斑塊的易損性，發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化作用。IMT與Crouse評(píng)分是臨床評(píng)價(jià)CAS程度的常用指標(biāo)，且被證實(shí)與ACS病變程度具有正相關(guān)性。鑒于斑塊易損程度與ACS病情密切相關(guān)，故本研究采用改良Crouse積分加以修正，并采用AASI動(dòng)態(tài)反映動(dòng)脈硬化程度[14]。結(jié)果顯示，觀察組治療后AASI及改良Crouse積分均低于對(duì)照組(P<0.05)，進(jìn)一步說(shuō)明血塞通的應(yīng)用能更好地發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。2組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α及MMP-9水平均明顯降低，而觀察組降低更明顯(P<0.05)。其中hs-CRP、IL-6、TNF-α是臨床研究較多的心腦血管疾病相關(guān)性炎癥因子，被證實(shí)與ACS的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切[15-16]；MMP-9可降解基底膜及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的膠原蛋白而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，誘導(dǎo)微循環(huán)障礙，也被證實(shí)與ACS的發(fā)病有關(guān)[17]。由此可見(jiàn)，血塞通顆粒的應(yīng)用能進(jìn)一步降低ACS患者的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，這對(duì)降低斑塊易損性具有重要意義。CAS斑塊的易損性受多因素影響，除慢性炎癥反應(yīng)外，血管內(nèi)皮功能損傷、血液高凝等也是其關(guān)鍵因素[18]。本研究中，2組治療后反映血液流變學(xué)的全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積均較治療前降低，且觀察組降低更明顯。與此同時(shí)，2組治療后血清NO均升高，ET-1、P-Sel及TXB2水平均降低，且觀察組的降低幅度較對(duì)照組更明顯(P<0.05)，其中NO與ET-1參與維持血管內(nèi)皮功能，其異常表達(dá)可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)具有縮血管及促血小板聚集作用，在多種心腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展中具有關(guān)鍵性作用；P-Sel過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能受損，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[19-20]。從本研究結(jié)果推測(cè)，血塞通顆粒的應(yīng)用能夠通過(guò)抑制血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等提高抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。這可能與三七具有調(diào)節(jié)脂類(lèi)代謝、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)免疫及抗凝血酶活性等作用有關(guān)[21]。

綜上所述，血塞通顆粒用于治療ACS能夠抑制CAS的擴(kuò)大，降低斑塊易損性，且未增加不良反應(yīng)，其機(jī)制可能與其降血脂、抗炎、改善血液流變學(xué)及保護(hù)血管內(nèi)皮功能等有關(guān)，可用于ACS早期干預(yù)治療及二級(jí)預(yù)防治療。