姜 丹，湯雪梅，郝麗嫚

大連機(jī)車醫(yī)院內(nèi)一科，大連 116021

目前普遍認(rèn)為，宮頸癌細(xì)胞對順鉑(cisplatin，DDP)較為敏感，故探尋針對其有效的聯(lián)合用藥治療方案是目前研究的熱點(diǎn)[1]。長春新堿(vincristine，VCR)的分子式為C46H56N4O10，主要用于治療急性淋巴白血病、乳腺癌、惡性淋巴瘤和小細(xì)胞肺癌等疾病，其能夠?qū)?xì)胞微管蛋白的代謝產(chǎn)生干擾[2-3]。已有研究報(bào)道[4]，新輔助化療應(yīng)用于宮頸癌術(shù)前能夠改善患者預(yù)后、提高總體生存率。本研究觀察了長春新堿聯(lián)合順鉑用于術(shù)前輔助化療對Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌患者的治療效果，旨在為更有效、安全地治療Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌提供參考及思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取56例擬行宮頸癌子宮全切手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的病理學(xué)結(jié)果確診為宮頸癌；②符合國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)[5]分期標(biāo)準(zhǔn)中Ⅰb型、Ⅱb型；③未采用過其他化療手段；④沒有其他婦科疾?。虎萁?jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者及家屬了解并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 病癥轉(zhuǎn)移者；②合并其他嚴(yán)重惡性腫瘤或疾病者；③ 對本研究所使用的藥物有禁忌者; ④ 心肺、肝腎功能有損傷者; ⑤合并妊娠或哺乳期婦女；⑥有宮頸癌家族史者等。采用簡單隨機(jī)分組，將患者分為觀察組(n=28)和對照組(n=28)。對照組患者年齡為34～63歲，平均(48.54±2.45)歲，Ⅰb期患者14例，Ⅱb期患者14例，腫瘤直徑：≥4 cm者21例，<4 cm者7例；觀察組患者年齡為33～65歲，平均(49.12±2.38) 歲，Ⅰb期患者13例，Ⅱb期患者15例，腫瘤直徑：≥4 cm者22例，<4 cm者6例；2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者化療前30 min均給予基礎(chǔ)治療，分別靜脈注射苯海拉明25 mg、西米替丁300 mg、恩丹西酮8 mg及地塞米松10 mg。在此基礎(chǔ)上，對照組采用順鉑(齊魯制藥有限公司，規(guī)格：20 mg)60 mg·m-2術(shù)前輔助化療，觀察組采用長春新堿1 mg·m-2(廣東嶺南制藥有限公司，規(guī)格：1 mg)+順鉑60 mg·m-2術(shù)前輔助化療。用藥前30 min，2組均給予常規(guī)中樞鎮(zhèn)吐藥物，使用順鉑后再進(jìn)行常規(guī)水化治療(3～5 d)。1個(gè)化療周期為14 d，所有患者均接受2個(gè)化療周期的治療，化療結(jié)束后間隔14 d行宮頸癌根治術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效評估 依據(jù)《臨床實(shí)踐指南：宮頸癌的診斷，治療和隨訪》[6]中的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)。①完全緩解(complete response，CR)：患者腫瘤全部消失，且4周以上不發(fā)生變化；②部分緩解(partial response，PR)：腫瘤體積縮小大于原來的1/2以上，且至少維持1個(gè)月；③疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤體積增加小于原來的1/4，或縮小的體積小于原來的1/2；④疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤體積增加大于原來的1/4，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?[(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))÷總例數(shù)]×100%。

1.3.2臨床癥狀 大部分患者出現(xiàn)陰道出血、白帶異常等癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)下腹痛、血尿或便秘等癥狀。

1.3.3免疫功能指標(biāo) 分別于化療前及化療結(jié)束后1周，取2組患者清晨空腹靜脈血2 mL，采用熒光分子標(biāo)記法測定2組患者的CD3+、CD4+和CD8+表達(dá)水平，計(jì)算 CD4+/CD8+。

1.3.4腫瘤標(biāo)志物 治療前后，采集空腹靜脈血3 mL，置于真空采血管中，在室溫條件下放置30 min，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清待檢測。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法測定血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平，血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)水平的檢測采用化學(xué)發(fā)光法。所有腫瘤標(biāo)志物水平的檢測均按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.5不良反應(yīng) 記錄2組患者化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、神經(jīng)毒性反應(yīng)、肝腎功能不全等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效的比較

觀察組患者的臨床總有效率(75.00%)高于對照組(53.57%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效的比較 (n=28)

2.2 2組患者化療后T細(xì)胞亞群水平比較

2組化療前CD3+、CD4+、CD8+所占比例和CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組化療后CD3+、CD4+所占比例和CD4+/CD8+較化療前明顯升高，CD8+明顯降低(P<0.05)。化療后，觀察組CD3+、CD4+所占比例和CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者化療前后T細(xì)胞亞群水平的比較

2.3 2組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2組化療后血清CA125、SCCA和CEA水平較化療前顯著降低，觀察組血清CA125、SCCA和CEA水平低于對照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.4 2組患者化療期間不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.28%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為32.14%。組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)。見表4。

表4 2組患者化療期間不良反應(yīng)的比較 (n=28)

3 討論

近年來，新輔助聯(lián)合化療逐漸應(yīng)用于臨床對Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌的治療中，且獲得了較為理想的效果[7-8]。術(shù)前新輔助化療能抑制宮頸鱗狀細(xì)胞癌的增殖、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、縮小腫瘤直徑、降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，還有助于對全子宮切除術(shù)中某些相關(guān)病灶的切除[9]。長春新堿具有化學(xué)增敏作用，進(jìn)入體內(nèi)后能影響紡錘體微管的形成，其作用機(jī)制為抑制微管蛋白的聚合及腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，并對蛋白質(zhì)的合成產(chǎn)生干擾，從而起到抗腫瘤效果[10]。順鉑可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，具有一定的細(xì)胞毒性，并能破壞腫瘤細(xì)胞的膜上結(jié)構(gòu)，有較好的廣譜抗癌作用，兩者聯(lián)用不會造成交叉耐藥問題[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組在進(jìn)行輔助化療后總有效率高于對照組，表明長春新堿聯(lián)合順鉑用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術(shù)前輔助化療效果更佳，提示臨床Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術(shù)前輔助化療聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)用藥。

輔助性T淋巴細(xì)胞，例如CD3+、CD4+等能增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，對腫瘤細(xì)胞具有有效殺傷力[12]。而T淋巴細(xì)胞CD8+是抑制性T細(xì)胞，可以產(chǎn)生負(fù)調(diào)控作用，會使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生逃逸，造成腫瘤細(xì)胞的累積，從而加重病情[13]。血清標(biāo)志物CA125、CEA和SCCA由腫瘤細(xì)胞分泌，其可用于監(jiān)測和評估病情，CEA是一種常見的腫瘤標(biāo)志物，在宮頸癌患者中水平異常升高，宮頸癌臨床分期和預(yù)后與其水平有高度相關(guān)性[14-15]。CA125是宮頸癌篩查和診治中最為常見的腫瘤標(biāo)志物，其是擁有高分子類糖抗原性的蛋白，且敏感度較高。SCCA可作為鱗狀細(xì)胞癌的診斷及病情評估的腫瘤標(biāo)志物，因?yàn)槠渲饕嬖谟邝[狀細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組化療后CD3+、CD4+所占比例和CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，提示長春新堿聯(lián)合順鉑用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術(shù)前進(jìn)行輔助化療，能改善患者T淋巴細(xì)胞表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力?；熀?，觀察組血清CA125、SCCA和CEA水平低于對照組，研究證實(shí)[17]，宮頸癌患者血清CA125、CEA和SCCA水平明顯上調(diào)，且與臨床分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈較為明顯的正相關(guān)性。毛莉等[18]采用解毒化瘀湯聯(lián)合順鉑對宮頸癌患者進(jìn)行新輔助化療，化療后T細(xì)胞亞群和血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平與本研究結(jié)果一致。進(jìn)一步提示抗癌藥物聯(lián)合新輔助化療能有效改善患者T淋巴細(xì)胞表達(dá)水平，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，還能降低血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平。既往研究顯示[19]，長春新堿聯(lián)合順鉑可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，實(shí)現(xiàn)耐藥性逆轉(zhuǎn)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。 本研究結(jié)果還顯示，觀察組不良反應(yīng)率為14.28%，低于對照組的32.14%，提示臨床應(yīng)用長春新堿可能減輕化療藥物對機(jī)體的毒性和不良反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體對化療藥物的耐受性，從而增強(qiáng)化療的效果。但有研究顯示[20]，長春堿類化療藥物和真菌藥物合用時(shí)會出現(xiàn)較大的神經(jīng)系統(tǒng)毒性和不良反應(yīng)，所以還需對長春堿類化療藥物做進(jìn)一步評估，為藥物化療的安全性和有效性提供保證。

綜上所述，長春新堿聯(lián)合順鉑用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術(shù)前輔助化療能提高機(jī)體的免疫力，降低血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高化療效果，值得臨床推廣和應(yīng)用。但本研究存在一定不足之處，如觀察的病例數(shù)較少，缺乏其他腫瘤標(biāo)志物研究，因此后續(xù)還應(yīng)增加患者數(shù)并對相關(guān)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行深入研究。