童 俊 彭明洋 陳國中 馬躍虎 姜海龍,*

1.江蘇省南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放射科 (江蘇 南京 210000)

2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)醫(yī)學(xué)影像科(江蘇 南京 210006)

腦卒中作為一種急性腦血管疾病，是全球第二大死因，且具有較高的致殘率和復(fù)發(fā)率，已成為當(dāng)今世界重要的社會和醫(yī)療問題。目前對于大血管閉塞的急性腦卒中患者，血管內(nèi)治療可使患者快速再通，獲得血流再灌注[1]。然而，高達26.9%以上的患者可發(fā)生惡性腦水腫的并發(fā)癥，與卒中后死亡和神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)[2]。早期預(yù)測腦卒中的風(fēng)險可指導(dǎo)臨床選擇靶向治療，以最大限度地降低卒中患者水腫、腦疝和繼發(fā)性損失的風(fēng)險。以往的研究顯示基于臨床或CT梗死體積、腦脊液體積可預(yù)測腦卒中惡性腦水腫發(fā)生[3-5]。然而，CT對急性腦梗死顯示敏感性較低。彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)和灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)作為急性腦卒中診斷及再灌注損傷判斷的重要評估工具[6-7]，在評估惡性腦水腫的價值中目前仍不清楚。同時，近年來，人工智能技術(shù)在嚴重依賴圖像解釋的放射學(xué)領(lǐng)域得到了蓬勃發(fā)展，為惡性腦水腫風(fēng)險預(yù)測提供了新的機遇。其中影像組學(xué)可從圖像中提取人類肉眼看不見的高維定量特征，機器學(xué)習(xí)是一種可靠的、自動化的圖像評估工具，可提高圖像預(yù)測的準(zhǔn)確率[8]。本研究旨在基于入院多模態(tài)MRI和臨床相關(guān)資料，探討急性腦卒中血管內(nèi)治療后惡性腦水腫的風(fēng)險因素，并基于相關(guān)風(fēng)險因素構(gòu)建急性腦卒中血管內(nèi)治療后惡性腦水腫的列線圖預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析自2019年1月至2021年6月收集在南京市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并接受血管內(nèi)治療的急性腦卒中患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲；血管內(nèi)治療前確診為前循環(huán)大血管閉塞的急性腦卒中患者，且為首次發(fā)生；從癥狀開始至治療的時間 24 h；治療前行多模態(tài)MRI檢查(DWI和PWI序列)，且無出血表現(xiàn)；治療后72h之內(nèi)有CT或MRI檢查可供評估是否存在水腫發(fā)生。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并癥，如惡性腫瘤、嚴重器官衰竭或其他危及生命的疾?。挥跋褓Y料不完整或無法評估。共納入128例，其中男性69例，女性59例，平均年齡(69.39±14.21)歲。根據(jù)7：3比例隨機將患者分為訓(xùn)練集(n=90)和測試集(n=38)。本研究經(jīng)南京市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均在治療前簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集基線數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計學(xué)(年齡、性別)、既往病史；人口統(tǒng)計學(xué)及既往病史從電子病歷里獲得。并于入院后由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生評估并記錄患者的入院NIHSS評分。惡性腦水腫定義為血管內(nèi)治療后72h內(nèi)神經(jīng)功能惡化或意識水平下降，并頭顱CT或MRI顯示腦梗死范圍超過1/2大腦中動脈供血區(qū)伴中線移位＞5mm[9]。由2名具有6年神經(jīng)診斷經(jīng)驗的放射學(xué)醫(yī)師在不知道臨床信息的情況下獨立評估影像資料，存在分歧時進行討論并由另一名具有10年神經(jīng)診斷經(jīng)驗放射學(xué)醫(yī)師共同協(xié)定。為防止模型存在過擬合，在樣本選擇時根據(jù)入院時間順序分別收集惡性腦水腫患者64例和無惡性腦水腫患者64例，以確保樣本均衡。

1.3 磁共振掃描參數(shù)采用磁共振成像儀(Philips Ingenia 3.0T,Netherlands)進行掃描，掃描序列包括DWI及PWI序列，掃描參數(shù)如下：DWI采用自旋回波序列，TR=2501ms，TE=98ms，F(xiàn)A=90°，視野=230mm×230mm，矩陣=152×122，層厚6mm，18 層，層間距 1.3mm，b=0、1000s/mm2，掃描時間 43s；PWI采用平面回波序列，TR=2000ms，TE=30ms，矩陣=96×93，視野=224mm×224mm，F(xiàn)A=90°，層厚4mm，掃描時間 88s。

1.4 影像資料收集收集患者血管內(nèi)治療前的多模態(tài)MRI數(shù)據(jù)，包括DWI梗死體積、Tmax＞6s體積、DWI-PWI不匹配體積(Tmax＞6s體積減去DWI梗死體積)。DWI梗死體積、Tmax＞6s體積、PWIDWI不匹配體積均由RAPID軟件自動生成。

1.5 影像組學(xué)特征提取及篩選

1.5.1 圖像分割 應(yīng)用ITK-SNAP軟件(www.itksnap.org，版本號3.2)進行圖像分割，具體步驟如下：由1名具有6年神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗的放射學(xué)醫(yī)師在DWI圖像上的急性梗死區(qū)(DWI圖上為高信號、表觀彌散系數(shù)圖像上為低信號)、PWI灌注異常區(qū)(Tmax＞ 6s區(qū)域)進行逐層勾畫，獲得三維感興趣區(qū)，勾畫完成后由另外1名具有10年神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗的放射學(xué)醫(yī)師進行核對，對存在爭議的VOI由兩名醫(yī)師共同協(xié)商后確定。

1.5.2 特征提取 應(yīng)用A.K.軟件(美國GE Healthcare，版本號1.0.3)自動提取VOI圖像中的影像組學(xué)特征，這些特征包括[10]：(1)一階統(tǒng)計特征：如均數(shù)、中位數(shù)、最大值、最小值、標(biāo)準(zhǔn)差等。(2)二階統(tǒng)計特征(即紋理特征)：包括灰度級長矩陣(gray level runlength matrix，GLRLM)、灰度相關(guān)矩陣(gray level dependence matrix，GLDM)、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、鄰域灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM)和灰度級帶矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)等特征。(3)高階統(tǒng)計特征：主要包括經(jīng)gabor濾波器變換后所得到的圖像的強度和紋理特征。DWI和Tmax圖像各提取792個特征，即每個患者共獲得1584個特征。

1.5.3 特征選擇 通過刪除類似復(fù)雜且多余數(shù)據(jù)，篩掉其他不符合特征，進行計算效率得到一定的提高，對過度擬合得到有效的預(yù)防。本研究首先采用t檢驗從所有特征中篩選出具有統(tǒng)計學(xué)意義的特征(P＜0.05)。然后，進一步采用單因素Logistic回歸、多因素Logistic回歸和最低絕對收縮與選擇算法(least absolut shrinkage and selection operator，LASSO)進行特征篩選、降維。對于LASSO算法中的調(diào)諧參數(shù)，本研究通過十倍交叉驗證，利用做小標(biāo)準(zhǔn)和最小標(biāo)準(zhǔn)的1倍標(biāo)準(zhǔn)誤差(1-SE準(zhǔn)則)進行選擇。為了降低模型過擬合的風(fēng)險，根據(jù)1倍標(biāo)準(zhǔn)誤差對應(yīng)的log()篩選掉其對應(yīng)的系數(shù)為零的特征，保留有顯著統(tǒng)計學(xué)意義和魯棒性強的特征。進而計算每位患者的影像組學(xué)評分(Radscore)。

1.6 模型的構(gòu)建應(yīng)用logistic回歸分類器，基于篩選出的影像組學(xué)特征獲得每位患者惡性腦水腫的預(yù)測概率。聯(lián)合預(yù)測概率及臨床相關(guān)預(yù)測因子構(gòu)建惡性腦水腫風(fēng)險列線圖模型。計算每位患者的預(yù)測評分。

1.7 統(tǒng)計方法分析臨床資料使用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計、分析。采用Kolmogorov-Smimov檢驗資料是否符合正態(tài)分布，對符合正態(tài)分布的計量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，并用獨立樣本t檢驗分析，對于非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示，并用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示并采用卡方檢驗分析。所有檢驗為雙邊檢驗，P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。將有統(tǒng)計學(xué)差異的臨床變量及篩選出的最佳影像組學(xué)特征共同納入列線圖模型。應(yīng)用Sklearn（http://scikit.learn.org/stable/）機器學(xué)習(xí)模塊的ROC曲線分析評估模型預(yù)測急性腦卒中惡性腦水腫風(fēng)險的預(yù)測效能。

2 結(jié)果

2.1 惡性腦水腫組與無惡性腦水腫組基線資料比較共128例接受血管內(nèi)治療的急性卒中患者納入分析，90例訓(xùn)練集患者中惡性腦水腫為48例(53.33%)，38例測試集患者中惡性腦水腫為16例(42.11%)，兩組間惡性腦水腫比例無明顯差異(P=0.246)。與無惡性腦水腫組相比，惡性腦水腫組年齡(67.16±13.28 VS 73.69±11.56;P=0.004)、入院NIHSS評分(7(4，12) VS 10(5，16);P=0.007)、DWI梗死體積(21.32±15.41 VS 39.25±18.43;P＜0.001)、Tmax＞6s體積(66.56±27.16 VS 82.19±28.04;P=0.002)明顯較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。兩組間其余基線資料無明顯差異(P＞0.05)(見表1)。

表1 急性腦卒中患者惡性腦水腫與無惡性腦水腫組基線資料比較

2.2 影像組學(xué)特征篩選1584個影像組學(xué)特征，通過降維篩選后共獲得10個與惡性腦水腫密切相關(guān)的影像組學(xué)特征，包括6個DWI圖像特征(2個一階特征、3個GLCM特征和1個GLSZM特征)和4個PWI圖像特征(1個形態(tài)學(xué)特征、2個GLCM特征和1個GLSZM特征)。LASSO熱圖見圖1?；谶@10個最佳影像組學(xué)特征和其相應(yīng)的回歸系數(shù)獲得影像組學(xué)標(biāo)簽評分(Rad_score)。

圖1 影像組學(xué)特征的LASSO熱圖

2.3 急性腦卒中惡性腦水腫列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建ROC曲線分析顯示上述臨床危險因素(年齡、入院NIHSS評分、DWI梗死體積、Tmax＞6s體積)及影像組學(xué)預(yù)測概率構(gòu)建急性腦卒中惡性腦水腫的列線圖模型，預(yù)測訓(xùn)練集患者惡性腦水腫風(fēng)險的AUC為0.959，敏感度和特異度分別為0.906、0.938，準(zhǔn)確度為0.933；預(yù)測測試集患者惡性腦水腫風(fēng)險的AUC為0.889，敏感度和特異度分別為0.953、0.850，準(zhǔn)確度為0.842(見表2，圖2)。聯(lián)合上述臨床危險因素(年齡、入院NIHSS評分、DWI梗死體積、Tmax＞6s體積)及影像組學(xué)預(yù)測概率構(gòu)建卒中惡性腦水腫的列線圖模型，分別對各最佳預(yù)測因子進行賦分，總分越高，惡性腦水腫幾率越高(見圖3)，一致性指數(shù)為0.913(95%CI：0.881～0.942，P＜0.01)，表明該列線圖對急性腦卒中惡性腦水腫的發(fā)生具有較高的預(yù)測價值。

圖2 基于聯(lián)合標(biāo)簽預(yù)測急性腦卒中血管內(nèi)治療后惡性腦水腫風(fēng)險的受試者工作特征曲線。圖3 急性腦卒中血管內(nèi)治療后惡性水腫風(fēng)險的列線圖。

表2 腦卒中血管內(nèi)治療后惡性腦水腫預(yù)測模型效能

3 討論

盡管近年來血管內(nèi)治療的技術(shù)取得了進展，但是在治療的過程中，惡性腦水腫作為大面積半球腦梗死的毀滅性并發(fā)癥，仍然是一個嚴重的臨床問題，其病死率可高達40%～78%[10-11]。惡性腦水腫主要表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損急劇惡化，迅速發(fā)展為大面積腦腫脹、腦疝，最終導(dǎo)致殘疾甚至死亡的惡性過程。因此，盡早準(zhǔn)確的預(yù)測發(fā)生惡性腦水腫高風(fēng)險的患者，對于密切監(jiān)測和進行去骨瓣減壓術(shù)至關(guān)重要。然而，惡性腦水腫的發(fā)病機制復(fù)雜，影響因素較多，目前仍存在爭議。

臨床分析發(fā)現(xiàn)，患者入院NIHSS評分與惡性腦水腫發(fā)生密切相關(guān)[5]，與本研究結(jié)果一致。患者入院NIHSS評分是評定腦卒中神經(jīng)缺損程度的量表，評分越高，說明其神經(jīng)功能缺損越嚴重，腦組織缺血缺氧越嚴重，其耐受力更差，從而極易導(dǎo)致惡性腦水腫的發(fā)生。大量研究表明[13-15]，年齡是卒中最重要的危險因素。Long等[15]研究發(fā)現(xiàn)，即使調(diào)整了卒中亞型、嚴重程度和風(fēng)險因素，年齡和預(yù)后之間的關(guān)系仍然存在。本研究結(jié)果顯示，惡性腦水腫組的年齡明顯高于無惡性腦水腫組。由于大腦微環(huán)境中與年齡相關(guān)的變化，老年患者身體機能退化，可能對卒中的治療反應(yīng)及預(yù)后產(chǎn)生負面的影響[16]。此外，本研究還分析了多模態(tài)MRI在惡性腦水腫預(yù)測中的價值，本研究結(jié)果顯示DWI梗死體積、Tmax＞6s體積與惡性腦水腫的發(fā)生密切相關(guān)。以往的研究多為基于CT預(yù)測惡性腦水腫[17-18]。Wu等[3]研究顯示CT圖像上較大的低密度實質(zhì)影可準(zhǔn)確預(yù)測惡性腦水腫，提示惡性水腫的發(fā)生與腦梗死病變密切相關(guān)。然而，由于急性期腦梗死在CT圖像上顯示不敏感，而基于DWI腦梗死體積可能更好的預(yù)測卒中惡性腦水腫的發(fā)生。惡性腦水腫的發(fā)病機制主要為缺血缺氧造成腦組織損傷后，細胞膜上的離子泵功能破壞，使?jié)B透性增加，導(dǎo)致神經(jīng)元細胞內(nèi)積聚納和其他離子，進而引發(fā)細胞腫脹，細胞外間隙縮小，最終使腦容量增大[19-20]。本研究中DWI梗死體積、Tmax＞6s體積在惡性腦水腫和無惡性腦水腫組間存在明顯差異，表明DWI梗死體積、Tmax＞6s體積均在惡性腦水腫的預(yù)測中具有重要作用。

然而，惡性腦水腫的影響因素復(fù)雜，僅依靠臨床、傳統(tǒng)影像學(xué)特征預(yù)測惡性腦水腫存在一定的局限性，將其應(yīng)用于臨床評估仍存在爭議。近年來，人工智能的發(fā)展為臨床精準(zhǔn)診療提供了契機，尤其是影像組學(xué)和機器學(xué)習(xí)技術(shù)，在應(yīng)用放射影像指導(dǎo)臨床治療方案的制定中已廣泛應(yīng)用。影像組學(xué)為從影像成像中提取臨床相關(guān)信息提供了強有力的工具，它可提取高通量的特征來預(yù)測患者的并發(fā)癥或預(yù)后，使用大型訓(xùn)練樣本來探究圖像特征和疾病狀態(tài)之間的微妙關(guān)系[21-22]。本研究經(jīng)特征篩選及降維后獲得了10個與惡性腦水腫密切相關(guān)的影像組學(xué)特征，包含了1個形態(tài)學(xué)特征、2個一階特征和7個紋理特征。形態(tài)特征可體現(xiàn)感興趣區(qū)的形態(tài)、面積或體積變化，能更直觀的顯示病灶微觀結(jié)構(gòu)改變，紋理特征可反映病變的同、異質(zhì)性。這些特征較傳統(tǒng)的梗死體積及Tmax＞6s體積可為惡性水腫發(fā)生的預(yù)測提供更多信息。基于以上臨床風(fēng)險因素、傳統(tǒng)影像學(xué)特征及影像組學(xué)特征進一步進行機器學(xué)習(xí)分類預(yù)測，結(jié)果顯示基于臨床危險因素(年齡、入院NIHSS評分、DWI梗死體積、Tmax＞6s體積)及影像組學(xué)預(yù)測概率構(gòu)建卒中惡性腦水腫的列線圖模型，預(yù)測訓(xùn)練集及測試集患者惡性腦水腫風(fēng)險的敏感度和特異度均較高。承軍等[5]基于臨床參數(shù)的Logistic回歸模型預(yù)測惡性水腫的AUC為0.816，XGBoost算法模型的AUC為0.856。本研究結(jié)果優(yōu)于以為的研究，且本研究的模型僅基于治療前臨床特征及MRI的特征即可獲得較高的準(zhǔn)確度，無需比較治療前后的變化，可減少患者的檢查次數(shù)。此外，基于這些因素構(gòu)建的惡性腦水腫列線圖預(yù)測模型，可幫助臨床醫(yī)生在血管內(nèi)治療時更好地對患者和家屬進行溝通，并指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

本研究仍存在一定的不足之處。本研究為回顧性研究，由于惡性腦水腫發(fā)生的比例不高，為使兩組樣本均衡，防止模型過擬合，在樣本選擇時可能存在偏倚。其次，本研究為單中心研究，后續(xù)需進行外部數(shù)據(jù)集驗證模型的泛化能力。

綜上所述，由年齡、入院NIHSS評分、DWI梗死體積、Tmax＞6s體積及影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)成的列線圖對急性腦卒中患者血管內(nèi)治療后惡性腦水腫的風(fēng)險具有一定的預(yù)測價值，該列線圖有利于臨床醫(yī)生在治療前更好的評估、預(yù)測。