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        血清MIP-1α與痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性研究①

        2023-01-16 12:08:34馬學(xué)芹劉翠明唐正和吳融花董麗華
        中國免疫學(xué)雜志 2022年19期
        關(guān)鍵詞:炎癥疼痛血清

        馬學(xué)芹 劉翠明 唐正和 吳融花 董麗華 魏 娟

        (山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院內(nèi)分泌科,濟(jì)南 271104)

        痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(painful diabetic pe‐ripheral neuropathy,pDPN)又稱糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛,約占糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic pe‐ripheral neuropathy,DPN)的1/3,以自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和一定程度感覺缺失為特征,主要臨床表現(xiàn)為燒灼樣疼痛、針刺痛、電擊樣疼痛等,夜間疼痛明顯,可導(dǎo)致患者睡眠及情感障礙、運(yùn)動受限等問題,嚴(yán)重影響了患者的日?;顒雍蜕钯|(zhì)量[1-3]。目前,引起pDPN 的發(fā)病機(jī)制主要包括代謝紊亂、自身免疫損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷等,但具體作用機(jī)制尚未闡明[4-6]。其中,炎癥反應(yīng)作為免疫功能的一種表現(xiàn)形式,與pDPN 的發(fā)生發(fā)展密不可分[7-8]。巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)是一種可將靶細(xì)胞吸引到其分泌部位的小分子蛋白質(zhì),屬于CC 趨化因子家族,能通過與G 蛋白偶聯(lián)的跨膜受體傳導(dǎo)信號,啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,最終激活炎癥細(xì)胞,發(fā)揮趨化、脫粒、吞噬以及調(diào)節(jié)炎癥因子合成等作用[9]。近期研究表明,在糖尿病神經(jīng)病變大鼠模型中,小膠質(zhì)細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子,包括趨化因子可能參與了pDPN 的發(fā)生[10]。ROJEWSKA等[11]研究顯示,在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病神經(jīng)病變小鼠中MIP-1α蛋白水平明顯升高。但目前,對于血清MIP-1α 在pDPN 患者中的水平變化及其意義研究較少。鑒于此,本研究擬通過研究血清MIP-1α與pDPN 的相關(guān)性,旨在為pDPN 的臨床診治提供新的參考依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 資料 選取2019 年1 月至2021 年3 月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院住院符合研究標(biāo)準(zhǔn)的T2DM 患者260 例,根據(jù)是否合并DPN 及患者的疼痛評分,分為單純T2DM 患者69 例、非pDPN 患者96 例和pDPN 患者95 例。選取同期健康體檢者62 例。入組標(biāo)準(zhǔn):T2DM 患者均符合1999 年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);DPN 患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病指南(2017 年版)》[12]:①確診2 型糖尿??;②診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)神經(jīng)病變;③臨床癥狀和體征與DPN 的表現(xiàn)相符;④有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者,5 項(xiàng)神經(jīng)檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)任1 項(xiàng)異常;無臨床癥狀者,5 項(xiàng)檢查中任2 項(xiàng)異常,臨床診斷為DPN。pDPN 患者診斷標(biāo)準(zhǔn):符合DPN 診斷且視覺模擬評分量表(VAS 評分)在1~10 分者為pDPN。排除標(biāo)準(zhǔn):其他病因引起的周圍神經(jīng)病變,如頸腰椎病病變(神經(jīng)根壓迫、頸腰椎管狹窄及退行性變)、腦血管意外后遺癥、慢性酒精中毒、甲狀腺疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、感染性多發(fā)性神經(jīng)炎、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)癥等;藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用、雙下肢外傷及手術(shù)史。本研究經(jīng)山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),研究對象均簽署知情同意書。

        1.2 方法 所有受檢者均記錄身高、體重、腰圍、臀圍,計(jì)算BMI、WHR,測量血壓。次日空腹?fàn)顟B(tài)(禁食至少8 h)下抽取靜脈血約12 ml,離心后留取上清,置于?80 ℃冷藏器中保存待測MIP-1α、TNF-α、IL-10,剩余血樣用于檢測FPG、血脂、HbA1c、空腹胰島素(fasting insulin,F(xiàn)Ins)、hs-CRP。采用ELISA法檢測血清MIP-1α、TNF-α、IL-10 水平。自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測FPG、血脂、FIns、hs-CRP。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),HOMA-IR=FPG×FIns/22.5。采用糖化血紅蛋白檢測儀檢測HbA1c。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。同時(shí)T2DM、非pDPN、pDPN 3 組患者入院當(dāng)天佩戴瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)3 d,計(jì)算第1 個(gè)24 h 內(nèi)的血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(TIR)(3.9~10.0 mmol/L),通常以百分比(%)表示。疼痛程度采用視覺模擬量表(VAS)進(jìn)行評價(jià),用0~10分代表不同程度的疼痛,0分為無痛感,1~3 分為輕度疼痛,4~7 分為中度疼痛,8~10 分為重度疼痛。對pDPN組患者根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24 項(xiàng)版本評分(HAMD-24 評分)進(jìn)行評定(正常<8 分;輕度抑郁:8~17 分;中度抑郁:18~34 分;重度抑郁:≥35 分)。由同1 名??漆t(yī)生行肌電誘發(fā)儀神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查。測量并記錄脛神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(mNCV)、腓淺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sNCV)。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示,不符合正態(tài)分布資料以中位數(shù)表示。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Pearson 相關(guān)性分析。采用Logistic 回歸分析影響pDPN 的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較 ①與NC 組相比,T2DM、非pDPN、pDPN 組WHR、FPG、TC、TG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、hs-CRP、TNF-α、MIP-1α 水平均升高,IL-10 水平降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);②與T2DM 組相比,非pDPN、pDPN 組糖尿病病程、WHR、FPG、TG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、VPT、hs-CRP、TNF-α、MIP-1α 水平均升高,TIR、mNCV、sNCV、IL-10 水平均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);③與非pDPN 組相比,pDPN 組糖尿病病程、WHR、FPG、TG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、hs-CRP、TNF-α、MIP-1α 均升高,TIR、mNCV、sNCV、IL-10 水平均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);④各組間性別、年齡、BMI、SBP、DBP、LDL-C、HDL-C 相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

        表1 4組間一般資料比較(±s,[M(QL,QU)]Tab.1 General data in four groups(±s,[M(QL,QU)]

        表1 4組間一般資料比較(±s,[M(QL,QU)]Tab.1 General data in four groups(±s,[M(QL,QU)]

        Note:1)P<0.05 vs NC group;2)P<0.05 vs T2DM group;3)P<0.05 vs non-pDPN group.

        pDPN 95(51/44)53.21±11.14 10.51±7.652)3)23.15±3.02 1.08±0.251)2)3)124.81±13.15 73.17±8.14 12.79±4.161)2)3)4.86±0.931)4.16±1.841)2)3)2.99±1.82 0.82±0.36 220.73±34.141)2)3)5.62±2.141)2)3)44.9(32.19,68.872)3)11.12±1.541)2)3)17.74(16.75,22.18)2)34.79±5.242)3)37.96±4.182)3)6.18±1.941)2)3)8.88±1.031)2)3)5.36±1.771)2)3)75.69±10.321)2)3)Biochemical criterion n(M/F)Age/year Duration of DM/year BMI/(kg·m?2)WHR SBP/mmHg DBP/mmHg FPG/(mmol·L?1)TC/(mmol·L?1)TG/(mmol·L?1)LDL-C/(mmol·L?1)HDL-C/(mmol·L?1)FIns/(pmol·L?1)HOMA-IR TIR(%)HbA1c(%)VPT(Volt)mNCV/(m·s?1)sNCV/(m·s?1)hs-CRP/(mg·L?1)TNF-α/(ng·ml?1)IL-10/(ng·ml?1)MIP-1α/(pmol·L?1)NC 62(33/29)51.61±12.02?22.27±1.98 0.79±0.13 120.31±11.36 70.82±6.47 4.56±0.61 3.46±0.62 1.34±0.25 2.13±0.74 1.21±0.34 49.63±16.37 2.53±0.74?5.03±0.19???1.98±0.89 4.33±0.32 18.09±3.51 20.37±3.45 T2DM 69(36/33)52.32±10.97 6.81±4.56 22.78±3.13 0.89±0.171)121.92±12.04 72.19±6.22 9.80±1.951)4.52±0.811)2.29±0.871)3.15±0.73 0.86±0.2 9 84.17±19.521)3.72±1.081)63.72(40.34,81.73)8.34±0.521)5.34(3.72,7.40)47.13±3.16 49.18±2.84 4.17±1.361)5.79±0.501)13.58±2.721)42.56±7.191)non-pDPN 96(50/46)53.45±10.80 8.23±4.202)22.96±2.84 0.97±0.141)2)123.43±13.18 73.24±7.80 11.81±3.671)2)4.87±0.841)3.86±1.241)2)3.04±0.82 0.7 8±0.32 137.45±26.471)2)5.51±1.981)2)50.16(35.68,70.18)2)10.98±1.371)2)16.42(13.97,20.69)2 40.15±4.221)2)42.27±3.952)4.96±1.671)2)6.36±0.781)2)8.02±2.141)2)58.26±9.871)2)

        2.2 血清MIP-1α 水平與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)分析顯示,血清MIP-1α 水平與糖尿病病程、WHR、FPG、TG、HOMA-IR、HbA1c、hs-CRP、TNF-α 呈正相關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與TIR、IL-10 呈負(fù)相關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

        表2 Pearson相關(guān)分析MIP-1α與其他指標(biāo)的相關(guān)性Tab.2 Pearson correlation analysis between MIP-1α and other indicators

        2.3 血清MIP-1α 水平與pDPN 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic 回歸分析 結(jié)果顯示,糖尿病病程、HbA1c、TIR、TNF-α、IL-10、MIP-1α均為pDPN 發(fā)生的影響因素(P<0.05)。校正糖尿病病程、HbA1c、TIR 因素后,結(jié)果顯示,MIP-1α、TNF-α 仍為影響pDPN 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見圖1。

        圖1 pDPN影響因素的多因素Logistic回歸分析Fig.1 Logistic regression analysis of risk factors for pDPN

        2.4 血清MIP-1α 水平在pDPN 患者各亞組之間的比較 根據(jù)VAS 疼痛評分將pDPN 進(jìn)行亞分組后分析,疼痛評分越高,亞組血清MIP-1α、TNF-α、hs-CRP、HAMD-24 評分越高,mNCV、sNCV 越低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,表3)。

        表3 臨床pDPN亞組之間血清MIP-1α、hs-CRP、mNCV、sNCV比較[±s,M(Q1,Q2)]Tab.3 Serum MIP-1α,hs-CRP,mNCV and sNCV were compared between clinical pDPN sub groups[±s,M(Q1,Q2)]

        表3 臨床pDPN亞組之間血清MIP-1α、hs-CRP、mNCV、sNCV比較[±s,M(Q1,Q2)]Tab.3 Serum MIP-1α,hs-CRP,mNCV and sNCV were compared between clinical pDPN sub groups[±s,M(Q1,Q2)]

        Pain degree n HAMD-24 Mild Moderate Severe F/χ2 P 33 32 30??hs-CRP/(mg·L?1)5.78±1.70 6.39±2.03 7.24±2.16 1.090 0.340 TNF-α/(ng·ml?1)6.75±0.96 8.97±1.02 10.56±1.25 4.125 0.008 IL-10/(ng·ml?1)6.71±1.82 5.56±1.76 4.23±1.57 3.285 0.009 MIP-1α/(pmol·L?1)64.38±7.45 75.70±8.03 86.19±10.87 6.364 0.000 10.23(6.32,15.28)12.19(6.78,19.74)15.36(7.51,30.82)5.423 0.001 mNCV/(m·s?1)38.76±4.93 34.57±4.38 32.69±3.97 4.398 0.007 sNCV/(m·s?1)42.15±4.78 37.24±4.31 35.24±3.92 4.024 0.005

        3 討論

        DPN 是導(dǎo)致糖尿病足的高危因素,隨著病情進(jìn)展,部分患者可出現(xiàn)觸發(fā)痛、自發(fā)性疼痛、痛覺過敏等疼痛改變,即pDPN[13]。臨床治療主要圍繞控制血糖、血壓、血脂,營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化、改善微循環(huán)及鎮(zhèn)痛等治療。但pDPN 神經(jīng)痛通常是因正常痛覺信號系統(tǒng)受損或功能紊亂引起,疼痛劇烈,對標(biāo)準(zhǔn)化鎮(zhèn)痛治療效果差,讓患者備受煎熬,是臨床控制疼痛的重要難題,故有效緩解患者神經(jīng)痛、改善患者生活質(zhì)量,越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。有研究報(bào)道,炎癥細(xì)胞因子在pDPN 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,其級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)缺血、局部神經(jīng)纖維脫髓鞘,從而引起痛覺及熱覺過敏[14]。MIP-1α 是一種對多種炎癥細(xì)胞具有趨化和激活功能的細(xì)胞因子,參與炎癥免疫反應(yīng),可能與pDPN 有關(guān),但其相關(guān)性研究較少,本研究通過探討血清MIP-1α 與pDPN 的相關(guān)性,為pDPN的治療提供新靶點(diǎn)。

        MIP-1α 也稱為CCL3,是人MIP-1 家成員,可趨化T淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核細(xì)胞及未成熟的樹突狀細(xì)胞,使促炎癥細(xì)胞或炎癥細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位,促進(jìn)Ca2+及IL-1、TNF-α、組胺等炎癥調(diào)節(jié)因子釋放引起炎癥反應(yīng),還可以通過調(diào)節(jié)輔助性T 細(xì)胞的分化而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生密切相關(guān)[11,15]。GALLOWAY 等[16]研究發(fā)現(xiàn),在合并pDPN的糖尿病大鼠的背根神經(jīng)節(jié)中MIP-1蛋白水平明顯高于未合并pDPN 的糖尿病大鼠。本研究發(fā)現(xiàn),血清MIP-1α 水平在NC、T2DM、非pDPN、pDPN 組中依次升高,且pDPN 升高最顯著,與上述研究結(jié)論一致,表明MIP-1α 可能參與了pDPN 的發(fā)生、發(fā)展,對pDPN識別有重要意義。IL-10是機(jī)體重要的免疫調(diào)節(jié)因子,可通過結(jié)合自身受體IL‐10R,激活Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子信號通路抑制多種炎癥因子的合成,在抑制促炎反應(yīng)和限制過度免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,而促炎因子TNF-α、hs-CRP 水平的過表達(dá)是DPN 發(fā)病機(jī)制之一[17]。本研究Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),血清MIP-1α水平與hs-CRP、TNF-α呈正相關(guān),與IL-10 呈負(fù)相關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示MIP-1α 在炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)兩者間動態(tài)平衡中至關(guān)重要,其一方面可能通過與hs-CRP、TNF-α協(xié)同作用促進(jìn)炎癥發(fā)生,參與pDPN 的發(fā)生發(fā)展,另一方面還可能通過抑制抗炎因子IL-10 的表達(dá)參與pDPN 的進(jìn)展[18]。本研究Pearson 相關(guān)性分析還發(fā)現(xiàn),血清MIP-1α 水平與糖尿病病程、WHR、FPG、TG、HOMA-IR、HbA1c 呈正相關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示MIP-1α可通過加重糖脂代謝紊亂,降低胰島素受體的敏感性,增加胰島素抵抗,導(dǎo)致病情進(jìn)一步發(fā)展。TIR 是指24 h 內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)內(nèi)(通常為3.9~10.0 mmol/L)的時(shí)間所占的百分比,是HbA1c 重要補(bǔ)充,兩者結(jié)合更全面的反映患者的血糖控制水平,已有研究顯示,TIR是DPN的保護(hù)性因素[19-21]。本研究發(fā)現(xiàn),TIR 水平在pDPN 組低于非pDPN組,且與MIP-1α水平呈負(fù)相關(guān),與既往研究一致。本研究多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),糖尿病病程、HbA1c、TIR、TNF-α、IL-10、MIP-1α 是pDPN 的影響因素,說明糖尿病病程長,血糖水平控制差、波動大,MIP-1α水平高,均可增加pDPN發(fā)生的危險(xiǎn)。校正糖尿病病程、HbA1c、TIR 因素后,結(jié)果顯示MIP-1α、TNF-α 仍為影響pDPN 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示控制MIP-1α 因素水平對pDPN 的發(fā)生有利,以便于指導(dǎo)臨床治療。

        目前pDPN 的治療方法有限,臨床上多使用三環(huán)類抗抑郁藥、抗痙攣藥、止痛藥等,大部分患者對上述藥物的治療效果反應(yīng)欠佳。KIGUCHI 等[22]研究顯示,坐骨神經(jīng)受損小鼠的周圍神經(jīng)鞘內(nèi)注射MIP-1α 可誘發(fā)肢體痛覺過敏,而注射MIP-1α 拮抗劑或其受體的拮抗劑可減輕這種痛覺異常。還有研究表明,在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病神經(jīng)病變小鼠的L5、L6 腰椎之間鞘內(nèi)注射抗MIP-1α 抗體,可以劑量依賴性的提高小鼠痛覺閾值,且可提高嗎啡的鎮(zhèn)痛效果[11]。本研究根據(jù)VAS疼痛評分將pDPN進(jìn)行亞分組后發(fā)現(xiàn),疼痛評分越高,亞組血清MIP-1α、TNF-α水平及HAMD 抑郁評分越高,mNCV、sNCV 越低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與HERDER 等[23]的研究一致,說明MIP-1α水平越高,神經(jīng)傳導(dǎo)越差、疼痛越重、抑郁狀態(tài)越明顯。分析原因可能為:pDPN 患者體內(nèi)炎癥因子水平升高,激活巨噬細(xì)胞,活化T、B 淋巴細(xì)胞,促進(jìn)MIP-1α 表達(dá);另外高表達(dá)的MIP-1α 與相應(yīng)受體結(jié)合后又可促使TNF-α 等炎癥因子釋放,進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng),導(dǎo)致pDPN 病情的進(jìn)展[15]。故因此推測,抑制pDPN 患者M(jìn)IP-1α 的表達(dá),能降低炎癥反應(yīng)程度,減輕患者疼痛,改善神經(jīng)傳導(dǎo)和抑郁狀態(tài),MIP-1α可作為治療pDPN的潛在靶點(diǎn)。

        綜上所述,MIP-1α 與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系,是當(dāng)前研究的熱點(diǎn),其可能通過參與糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、炎癥免疫反應(yīng)及神經(jīng)損傷、氧化應(yīng)激等途徑導(dǎo)致pDPN 的發(fā)生,可用于評估pDPN 發(fā)生發(fā)展,為臨床治療提供新思路,有望成為pDPN 治療的潛在靶點(diǎn)。然而本研究尚存在一定缺陷,樣本量較小,且參與pDPN 的影響因素較多,未來將擴(kuò)大樣本量并進(jìn)一步通過MIP-1α 深層機(jī)制及其相關(guān)信號通路以闡述其在pDPN 發(fā)生、發(fā)展中的作用。

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        疼痛不簡單
        被慢性疼痛折磨的你,還要“忍”多久
        疼在疼痛之外
        特別健康(2018年2期)2018-06-29 06:13:40
        疼痛也是病 有痛不能忍
        海峽姐妹(2017年11期)2018-01-30 08:57:43
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