馬 嘉 趙志琴 王 婧 劉光珍▲

1.山西中醫(yī)藥大學研究生學院，山西太原 030024；2.山西省中醫(yī)院腎病科，山西太原 030012

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、高血壓和水腫，可發(fā)展為慢性腎衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）通過降低腎小球內(nèi)高壓力、高灌注、高濾過狀態(tài)，起到降低尿蛋白及血壓等作用。百令膠囊是人工蟲草菌粉制成的中成藥，主要成分為D-甘露醇、蟲草酸、載體生物堿、多種氨基酸及微量元素，具有補肺腎、益精氣、止咳化痰及保護腎功能的作用[1]，用于治療各種腎病。本研究對相關(guān)文獻進行meta分析，以期為臨床提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索知網(wǎng)、萬方、維普、SinoMed及PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，時間范圍為建庫至2022年5月。中文檢索詞：“百令膠囊”“沙坦”“普利”“慢性腎小球腎炎”等，英文檢索詞：“Bailing Capsule”“sartan”“pril”“chronic glomerulonephritis”等。

1.2 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：CGN患者，基線資料有可比性；③干預措施：對照組為常規(guī)治療加ACEI/ARB，試驗組聯(lián)合百令膠囊；④結(jié)局指標：總有效率、24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮、不良反應。

1.3 排除標準

①綜述或系統(tǒng)評價；②重復發(fā)表；③試驗設計不嚴謹；④無法獲取全文；⑤療程＜1個月。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

2名研究者分別檢索，結(jié)果導入EndNote軟件，去除重復文獻后根據(jù)納入排除標準進一步篩選。使用Excel軟件提取作者、年份、樣本量、平均年齡、干預措施、療程、結(jié)局指標等信息。若有分歧由第三位研究者判定。

1.5 文獻質(zhì)量評價

2名研究者分別使用Cochrane偏倚風險評價工具[2]評價納入文獻的質(zhì)量，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、測量偏倚、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚。結(jié)果分為低風險、高風險和風險不確定。若有分歧由第三位研究者判定。

1.6 統(tǒng)計學分析

使用RevMan 5.3軟件分析，計數(shù)資料用相對危險度（relative risk，RR）表示，計量資料用均數(shù)差值（mean difference，MD）或標準化均數(shù)差值（standardized mean difference，SMD）表示，分別計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。當I2≤50%，表明各研究異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義，用固定效應模型；當I2＞50%，用隨機效應模型。異質(zhì)性較大則行敏感性分析或亞組分析。納入文獻＞10篇，用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索和篩選結(jié)果

檢索獲得文獻126篇，知網(wǎng)50篇，萬方13篇，維普19篇，SinoMed 44篇，其他數(shù)據(jù)庫0篇，導入EndNote軟件，去除重復后59篇。根據(jù)納入排除標準進一步篩選，最終納入26篇中文文獻。

2.2 文獻基本特征

26篇文獻[3-28]總樣本量為2759例，試驗組1382例，對照組1377例。文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 文獻質(zhì)量風險評價

①隨機方法：12項[3，5，8，13，17，19-20，22，24-27]為隨機數(shù)表法，2項[6-7]為計算機隨機，為低風險；12項[4，9-12，14-16，18，21，23，28]未明確隨機方法，為風險不確定；②分配隱藏：均未明確分配隱藏方案，為風險不確定；③盲法：1項[6]單盲，2項[11-12]雙盲，為低風險；余未提及盲法，為風險不確定；④測量偏倚：結(jié)局指標為客觀指標，認為未受盲法影響，為低風險；⑤結(jié)局數(shù)據(jù)完整性：所有數(shù)據(jù)與結(jié)果報道完整，為低風險；⑥選擇性報告：均報告了完整結(jié)局指標，為低風險；⑦其他偏倚：無法判斷，為風險不確定。見圖1。

圖1 偏倚風險評價結(jié)果

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 22項研究[3-9，11-15，17-21，24-28]報道了總有效率，各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=0%），用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.20，95%CI（1.16，1.24），P＜ 0.000 01]，見圖2。

圖2 總有效率森林圖

2.4.2 24 h尿蛋白 26項研究[3-28]均報道了24 h尿蛋白，異質(zhì)性較大（I2=90%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，在降低患者24 h尿蛋白方面，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.46，95%CI（-0.53，-0.39），P＜ 0.000 01]，見圖3。

圖3 24 h尿蛋白森林圖

2.4.3 血肌酐 22項研究[3-5，7-10，12-18，20-22，24-28]報道了血肌酐，異質(zhì)性較大（I2=96%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，在降低患者血肌酐方面，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.18，95%CI（-1.61，-0.75），P＜ 0.000 01]，見圖4。

圖4 血肌酐森林圖

2.4.4 尿素氮 22項研究[3-5，7-10，12-22，24，26-28]報道了尿素氮，異質(zhì)性較大（I2=95%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，用隨機效應模型分析.結(jié)果顯示，在降低患者尿素氮方面，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.49，95%CI（-1.92，-1.07），P＜ 0.000 01]，見圖5。

圖5 尿素氮森林圖

2.4.5 安全性分析 5項研究[3，11，14，21，26]報告兩組患者均未發(fā)生明顯不良反應。5項研究[6，17，19-20，22]報告了頭暈、皮疹、腹瀉、肝損害等不良反應，各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=0%），用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.17，95%CI（0.64，2.13），P=0.62]，見圖6。

圖6 不良反應森林圖

2.6 發(fā)表偏倚

對總有效率、24 h尿蛋白兩項主要結(jié)局指標制作漏斗圖分析發(fā)表偏倚（圖7～8），漏斗圖呈一定程度不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，可能與陰性結(jié)果未發(fā)表、文獻質(zhì)量偏低等因素有關(guān)。

圖7 總有效率漏斗圖

圖8 24 h尿蛋白漏斗圖

3 討論

慢性腎小球腎炎屬中醫(yī)學“尿濁”“水腫”等范疇，多屬本虛標實，以肺、脾、腎虧虛為本，瘀血、濕熱、濁毒等為標。腎虛則精微下注而見蛋白尿；肺失通調(diào)、脾失運化，水液代謝失常則為水腫；瘀血、濁毒等表現(xiàn)為血肌酐、尿素氮升高。

百令膠囊是人工發(fā)酵蟲草菌粉，含有多種人體必需的氨基酸和微量元素。據(jù)現(xiàn)代藥理研究[29]，冬蟲夏草有良好的調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗纖維化、抗衰老、保護腎功能等作用。蟲草制劑能補充必需氨基酸，降低尿素氮[1]，減輕溶酶體損傷，減輕細胞脂質(zhì)過氧化損傷， 保護腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，促進腎小管細胞的增殖和修復[30]，抑制腎小球上皮細胞免疫復合物的形成，減輕基底膜損傷，保護腎小球功能[31]。

本研究尚存在以下局限性：納入研究均為中文文獻，整體質(zhì)量偏低，存在一定的發(fā)表偏倚。

綜上所述，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和方法，百令膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療CGN在提高有效率，降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮方面均優(yōu)于單用ACEI/ARB，臨床安全性好，但仍需更多高質(zhì)量研究進一步驗證。