張祥利 陳誼月 蔣玉瓊

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，湖南長沙 410208；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖南長沙 410011；3.湖南省寧鄉(xiāng)市人民醫(yī)院科教科，湖南寧鄉(xiāng) 410600

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性自身免疫性疾病，隨著病情發(fā)展，軟骨及骨質(zhì)進(jìn)行性破壞，最終可致關(guān)節(jié)畸形或功能喪失，同時侵犯心肺腎等多個臟器，造成不可逆損害[1]。這不僅給患者帶來痛苦（discomfort）、經(jīng)濟(jì)損失（dollar lost），同時還會造成藥物中毒（drug toxicity）、殘疾（disability）甚至死亡（death），因此又被稱為“5D”疾病[2]。據(jù)統(tǒng)計，中國人群RA患病率為0.3%～0.5%，病程在1～5年的致殘率高達(dá)43.5%，且隨著病程的延長而升高，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[3-5]。中醫(yī)認(rèn)為RA屬“痹證”范疇，多因素體虧虛、正氣不足，又外感風(fēng)寒濕邪，致使氣血痹阻，不通則痛，故治以祛邪通絡(luò)止痛。中藥蠟療是將中藥外敷與蠟療技術(shù)相結(jié)合的一種中醫(yī)外治法，具有藥療和熱療雙重作用，可起到消炎止痛、活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)之效[6]。近年來已有多項(xiàng)臨床研究[7-8]表明中藥蠟療治療RA療效明確，但多為小樣本研究，且文獻(xiàn)質(zhì)量不均勻，很難得出可靠結(jié)論。故本研究對中藥蠟療治療RA的臨床療效進(jìn)行meta分析，旨在為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAP）診斷標(biāo)準(zhǔn)的RA患者[9]；②研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；③干預(yù)措施：對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療或聯(lián)合其他療法，治療組在此基礎(chǔ)上加用中藥蠟療法；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、視覺模擬疼痛評分法（VAS）評分、疾病活動度（DAS28）、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文、綜述、個案報道及非RCT文獻(xiàn)；②治療組僅采用醫(yī)用蠟療法，未合用中藥；③文獻(xiàn)內(nèi)容中有明顯質(zhì)量問題，如數(shù)據(jù)錯誤等。

1.3 檢索策略

采用主題詞+自由詞的檢索方式在中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫全面檢索從建庫至2022年3月發(fā)表的中藥蠟療治療RA的隨機(jī)對照試驗(yàn)。中文檢索詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)關(guān)、痹證、尪痹、中藥蠟療、蠟療、隨機(jī)、隨機(jī)對照試驗(yàn)；英文檢索詞：rheumatoid arthritis、Chinese medicine wax therapy、paraffin therapy、randomized controlled trial。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究員獨(dú)立篩選出符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，最后進(jìn)行互相核查，若存在分歧，則與第三位研究者討論解決。

1.5 質(zhì)量評價

使用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括：①隨機(jī)抽樣方法；②分配隱藏；③受試者、實(shí)驗(yàn)者以及結(jié)果評價的盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告；⑥其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。連續(xù)性變量采用均方差（MD）及95%CI表示，當(dāng)測量單位存在差異時，選用標(biāo)準(zhǔn)化均差（SMD）；二分類變量采用比值比（OR）及95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計量對異質(zhì)性進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)評估，若P≤0.1，I2≥50%，提示各研究間存在明顯的異質(zhì)性，先利用亞組或敏感性分析來檢驗(yàn)異質(zhì)性的來源，如無法消除則選用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P＞ 0.1，I2＜50%，則選用固定效應(yīng)模型。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

初步檢索得到134篇文獻(xiàn)，剔除64篇重復(fù)文獻(xiàn)，然后通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文對剩余70篇進(jìn)行篩選，最終納入11篇文獻(xiàn)[10-20]，共1127例RA患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。隨機(jī)方法：1篇按照就診先后順序[14]、5篇采用隨機(jī)數(shù)表法[11-13，15，20]，評為“低風(fēng)險”；3篇僅提及隨機(jī)未表明具體方法[16-17，19]，評為“不清楚”；2篇未提及隨機(jī)[10，18]，評為“高風(fēng)險”。盲法：1篇報道了患者和研究人員對治療方案不知情[20]，評為“低風(fēng)險”。結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：1篇報道4例病例脫落[13]，評為“高風(fēng)險”。具體結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 總 有 效 率 納 入8項(xiàng) 研 究[10-14，16-17，20]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=1.00，I2=0%，提示各研究間無異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中藥蠟療治療RA總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.42，95%CI（2.19，5.33），Z=5.43，P＜ 0.000 01]。見圖3。

圖3 總有效率meta分析

2.3.2 疼痛VAS評分 納入5項(xiàng)研究[10，12，16-17，20]，選用SMD對不同結(jié)果單位（cm、mm）進(jìn)行合并分析。各研究間異質(zhì)性較強(qiáng)（P＜ 0.000 01，I2=92%），逐一排除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除常冰[20]研究時，I2由92%降為78%，這可能與該研究對照組除了給予常規(guī)西醫(yī)治療外，還加服了芍甘附子湯有關(guān)，但異質(zhì)性依然較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中藥蠟療在改善患者疼痛方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝-1.10，95%CI（-1.89，-0.32），Z=2.75，P=0.006]。

2.3.3 DAS28 納入5項(xiàng)研究[14-15，18-20]，各研究間異質(zhì)性較強(qiáng)（P＜ 0.000 01，I2=93%），逐一排除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除劉秀鳳等[18]研究時，I2由93%降為70%，分析原因可能與該研究干預(yù)療程較長有關(guān)，異質(zhì)性結(jié)果仍較大，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中藥蠟療在降低RA患者疾病活動度方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.71，95%CI（-1.22，-0.21），Z=2.76，P=0.006]。

2.3.4 ESR 納 入8項(xiàng) 研 究[10-11，13-16，19-20]，各 研 究間異質(zhì)性較強(qiáng)（P＜ 0.000 01，I2=92%），逐一排除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無明顯變化，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中藥蠟療在降低RA患者ESR水平方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-10.29，95%CI（-14.80，-5.77），Z=4.47，P＜ 0.000 01]。見圖4。

圖4 ESR meta分析

2.3.5 CRP 納入8項(xiàng)研究[10-11，13-16，19-20]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜ 0.000 01，I2=93%，提示各研究間存在異質(zhì)性，逐一排除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無明顯變化，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中藥蠟療在降低RA患者CRP水平方面優(yōu)于對照組，差異 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義[MD=-6.91，95%CI（-9.75，-4.07），Z=4.77，P＜ 0.000 01]。見圖5。

圖5 CRP meta分析

2.4 發(fā)表性偏倚

以總有效率為評價指標(biāo)，對納入的8項(xiàng)研究進(jìn)行漏斗分析。結(jié)果顯示，散點(diǎn)分布左右不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 總有效率的漏斗圖

3 討論

RA是嚴(yán)重危害人類身心健康的終身性關(guān)節(jié)炎癥疾病。研究表明，若RA患者未得到及時治療，2年致殘率為50%，3年可達(dá)70%[21]；張文皓等[22]調(diào)查發(fā)現(xiàn)約41.7%的RA患者存在焦慮情緒，31.5%的RA患者存在抑郁情緒，而焦慮抑郁共病又可影響患者的治療依從性，增加患者自殺風(fēng)險。因此尋找一種更有效、更安全的治療方法對RA患者意義重大。

《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合指南》中明確提出中藥蠟療可緩解關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀[23]。該法以中醫(yī)辨證論治為基本原則，根據(jù)RA的不同證型、分期、癥狀選用麻黃、獨(dú)活、乳香、雷公藤、牛膝等溫經(jīng)散寒、活血通絡(luò)、補(bǔ)肝益腎的中藥，然后借助蠟療的持久溫?zé)岷蛪浩茸饔?，促使患處皮膚疏松腠理，血行通暢，增加中藥的經(jīng)皮滲透吸收，直達(dá)病所，充分發(fā)揮療效[24-25]。且現(xiàn)代藥理學(xué)表明[26]，中藥的有效成分能夠降低細(xì)胞外液中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL-1）等炎性因子水平，升高白介素（IL-4、IL-10）等抑炎因子水平，從而減少關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤、減輕軟骨及骨質(zhì)破壞，進(jìn)而阻止RA病情進(jìn)展。二者聯(lián)合，相輔相成，經(jīng)脈得溫暢通，氣血運(yùn)行舒暢，瘀血痰濁得以消除，關(guān)節(jié)筋骨得以滋養(yǎng)，關(guān)節(jié)癥狀得以改善。

meta分析結(jié)果顯示，中藥蠟療在提高臨床總有效率、降低疼痛VAS評分、DAS28、ESR、CRP水平等方面均優(yōu)于對照組（P＜ 0.05），表明中藥蠟療治療RA療效顯著，有臨床參考意義。但本研究存在一定的局限性：①納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，僅6篇文獻(xiàn)闡明隨機(jī)分組的方法、1篇文獻(xiàn)闡明研究者和患者對治療方案不知情；所有研究均未提及分配隱藏、隨訪情況，缺乏安全性、長期療效評價。②測量指標(biāo)單位不統(tǒng)一，如疼痛VAS評分，其中部分?jǐn)?shù)據(jù)是經(jīng)過轉(zhuǎn)換后進(jìn)行分析的，可能存在測量偏倚。③各研究中藥蠟療組方成分、作用時間和療程各不相同，一定程度上影響了結(jié)果的可靠性。因此在今后的工作中，應(yīng)以中西醫(yī)理論為指導(dǎo)，制訂統(tǒng)一規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，多開展高質(zhì)量、大規(guī)模的、多中心的臨床研究，為中藥蠟療治療RA提高更有力、可靠的循證依據(jù)。