楊自貴，林瑋

作者單位：050051，石家莊，河北省人民醫(yī)院風濕免疫科

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome) 是一種自身免疫性疾病，其特征是眼干、口干、全身癥狀以及生活質量下降。目前尚沒有改善該疾病的治療方法。Ianalumab(VAY736)是一種新的生物制劑，有兩種抑制B細胞的模式：通過抗體依賴的細胞毒性直接裂解B細胞；以及BAFF受體阻斷，中斷BAFF介導的B細胞成熟、增殖和存活的信號，此前已在干燥綜合征中顯示出了初步的療效。

VAY736 A2201試驗是一項在19個國家的56個中心開展的隨機、平行、雙盲、安慰劑為對照的2b期劑量探索性研究，旨在評估不同劑量的ianalumab用于中重度原發(fā)性干燥綜合征的安全性和有效性。

受試患者為18～75歲的中重度活動(ESSDAI評分≥6分)且有嚴重癥狀的原發(fā)性干燥綜合征患者，被隨機(1∶1∶1∶1)分成4組，每4周皮下注射一次安慰劑或ianalumab(5、50或300 mg)，持續(xù)24周。并根據(jù)基線時的ESSDAI評分(≥10或<10分)進行分層。主要終點是ESSDAI評分的變化(圖1)。

2017年6月27日至2018年12月6日期間，篩選了293例患者，其中190例被隨機分至4組：安慰劑組49例，ianalumab 5 mg組47例，ianalumab 50 mg組47例，ianalumab 300 mg組47例。研究人員采用了5個劑量反應模型檢測ianalumab對疾病活動性的影響，在4個劑量反應模型中觀察到了總體疾病活動性具有統(tǒng)計學意義的劑量反應(4個模型P<0.025，一個模型P=0.060)。所有ianalumab組患者的ESSDAI評分均較基線降低，ianalumab 300 mg組的ESSDAI評分變化最大(圖1A)：安慰劑校正的最小二乘均值變化為-1.92分，P=0.092。本試驗研究中，3例患者發(fā)生了4次與治療相關的嚴重不良反應(安慰劑組1例肺炎和1例腸胃炎；ianalumab 50 mg組1例闌尾炎并發(fā)輸卵管卵巢膿腫)。

綜上所述，該研究達到了其主要目標(圖1B)，ianalumab治療24周時可顯著改善中重度干燥綜合征患者的ESSDAI評分，而且耐受性良好，安全性可。

圖1 ESSDAI評分變化A.第24周，安慰劑調整的ESSDAI評分與基線相比的劑量變化(點為最小二乘平均值，誤差條為95% CI)，以及擬合的劑量-反應曲線(虛線)；陰影區(qū)域是95%置信區(qū)間；B.治療組ESSDAI評分隨時間的變化

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是一種復雜的自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺功能障礙和破壞，導致干眼癥和口干癥的典型癥狀。同時，該疾病也是一種具有腺外成分(包括肌肉骨骼、小血管炎、肺病、腎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及疲勞、焦慮和抑郁)的全身性疾病。這可能導致嚴重的器官功能障礙和生活質量下降。此外，pSS患者罹患B細胞淋巴瘤的風險顯著增加。長期以來，B細胞在原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)生和疾病維持中發(fā)揮的作用已得到證實[1]，然而，通過靶向B細胞治療pSS的嘗試在大型隨機對照試驗中未能顯示出令人信服的療效。一篇綜述得出的結論是，貝利尤單抗[抗B細胞激活因子(BAFF)]改善了一些患者的疲勞癥狀，但對干燥癥狀無影響。一項對利妥昔單抗(抗CD20)試驗的薈萃分析顯示，對淚液和唾液流量的影響較弱，但對疲勞沒有影響[2- 3]。這可能是由于入選標準和結果終點的選擇所致。這項發(fā)表在《柳葉刀》上的研究，在中重度pSS患者中有了陽性結果，在第24周達到了ESSDAI評分改善的主要結局指標。

本研究的第一個觀察結果是ianalumab 300 mg顯著改善了ESSDAI和醫(yī)生的整體評估分數(shù)，而ESSPRI和患者的整體評估分數(shù)沒有提高。視覺模擬量表和總體癥狀嚴重程度是非客觀指標，可能每天都在波動，未來可能需要更好的癥狀評估工具協(xié)助。第二，這是一個高度選擇的原發(fā)性干燥綜合征患者亞組。納入研究的患者必須具有6或更高的ESSDAI 評分、5 或更高的ESSPRI評分，抗SSA抗體陽性以及刺激唾液流速超過0.1 mL/min(唾液產(chǎn)生的最低水平)。擴大樣本量和更寬泛的入組條件有待驗證ianalumab的療效。

總而言之，該研究首次展示了特定生物制劑ianalumab對原發(fā)性干燥綜合征患者的療效，顯示了其治療潛力。