鄭佳媛，駱志成

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC），又名Bourneville病，1880年由Bourneville首先描述，是一種累及多器官系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病，屬于神經(jīng)皮膚綜合征的一種。尋常型天皰瘡（PV）是一種大皰性自身免疫性疾病，是天皰瘡最常見(jiàn)的類(lèi)型，典型臨床表現(xiàn)為松弛易破的水皰和大皰，尼氏征陽(yáng)性，全身皮膚和黏膜均可受累。TSC伴發(fā)PV的情況尚未在國(guó)內(nèi)外報(bào)道，這種現(xiàn)象的致病原因目前尚不清楚。我院收治結(jié)節(jié)性硬化癥伴發(fā)尋常型天皰瘡1例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病史 患者男，51歲，因頭皮、軀干四肢出紅斑、水皰伴癢1個(gè)月，加重10 d，于2019年1月9日就診于我院，入院1個(gè)月前患者頭皮出現(xiàn)黃豆大小的水皰，壁薄而松弛，水皰易破，伴瘙癢，口腔黏膜可見(jiàn)散在分布的血皰及糜爛面，未重視。10 d前患者皮損加重，漸波及軀干四肢，我科門(mén)診以尋常型天皰瘡（Pemphigus vulgaris，PV）收住入院，入院后發(fā)現(xiàn)患者顏面部、軀干及甲周皮損，追問(wèn)患者自訴40年前顏面部漸出對(duì)稱(chēng)性的密集質(zhì)硬紅色丘疹，同時(shí)雙足趾指甲周漸出多個(gè)大小不一的纖維瘤，軀干四肢出現(xiàn)多個(gè)色素減退斑及鯊魚(yú)皮樣斑，無(wú)疼痛和瘙癢，自訴既往無(wú)癲癇或智力障礙病史，其女兒面部亦有相同密集紅色丘疹（未訴有癲癇、智力低下及其他特殊TSC皮損），其外孫有智力障礙及癲癇病史（未發(fā)現(xiàn)皮損）。既往史：發(fā)現(xiàn)高血壓病病史2年，未規(guī)律監(jiān)測(cè)及治療，無(wú)糖尿病、心臟病等病史，否認(rèn)傳染病、外傷、手術(shù)及特殊用藥史等其他病史。

1.2 體格檢查 入院時(shí)測(cè)血壓190/120 mm Hg，余生命體征平穩(wěn)，系統(tǒng)查體未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性體征，皮膚科檢查：鼻兩側(cè)面頰至下頦部可見(jiàn)對(duì)稱(chēng)分布的密集紅色質(zhì)硬的丘疹，直徑1～3 mm，右頰可見(jiàn)1個(gè)錢(qián)幣大小黃褐色膿痂，有少量黃色滲出液，見(jiàn)圖1；頭皮、軀干四肢可見(jiàn)大小不等的散在分布的紅斑，其上可見(jiàn)綠豆至蠶豆大小的水皰，部分水皰破裂，形成糜爛結(jié)痂，尼氏征陽(yáng)性，見(jiàn)圖2；口腔黏膜可見(jiàn)散在分布的血皰及糜爛面，皮損以頭皮為著，肘部可見(jiàn)1個(gè)長(zhǎng)約2cm×5cm的條葉狀色素減退斑，見(jiàn)圖3；腹部可見(jiàn)多個(gè)表面粗糙的鯊魚(yú)皮樣斑，無(wú)壓痛，見(jiàn)圖4；雙足趾指甲周可見(jiàn)多個(gè)鮮紅色光滑、堅(jiān)韌贅生物，最大約5mm×5mm，見(jiàn)圖5。

圖1 面部血管纖維瘤

圖2 軀干紅斑、水皰、糜爛、結(jié)痂

圖3 條葉狀白色斑

圖4 鯊魚(yú)皮樣斑

圖5 甲周纖維瘤

1.3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查 血尿糞常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白、腫瘤全套、自身抗體[抗核抗體（ANA）、ANA譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體ANCA）等]、心電圖等均未發(fā)現(xiàn)異常；腹部彩超示肝S5段鈣化灶、副脾、右腎囊腫Bosinak1級(jí)、膽、左腎未見(jiàn)明顯異常；頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：左側(cè)小腦半球陳舊性腦梗死，雙側(cè)上頜竇黏膜下囊腫；皮膚組織病理活檢結(jié)果示：（背部）表皮角化過(guò)度，棘細(xì)胞與基底細(xì)胞間形成皰腔，裂隙延伸至毛囊，腔內(nèi)見(jiàn)較多中性粒細(xì)胞、少量嗜酸性粒細(xì)胞及棘層松解細(xì)胞，毛囊周?chē)^多慢性炎性細(xì)胞、少量急性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮淺層小血管周?chē)倭垦仔约?xì)胞浸潤(rùn)，以上病理改變符合PV，見(jiàn)圖6。

圖6 患者皮損組織病理圖片

1.4 診斷 TSC伴發(fā)PV、高血壓病3級(jí)（極高危）、陳舊性腦梗塞、上頜竇囊腫、腎囊腫。

1.5 治療 入院后給予抗炎、抗感染及對(duì)癥支持等治療。予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針40 mg/次，1 次/d，口服醋酸潑尼松片 20 mg/次，1 次/d，外用鹵米松軟膏、復(fù)方多黏菌素B軟膏各2次/d，治療13 d皮損好轉(zhuǎn)出院。出院后激素改為口服醋酸潑尼松片 35 mg/次，2次/d，3 d后減為 25 mg/次，2次/d，此后每隔1個(gè)月總量減10 mg，減至10 mg時(shí)長(zhǎng)期維持治療。后未規(guī)律復(fù)診。

2 討論

TSC是一種由第9q34號(hào)染色體上的TSC1基因或位于第16p13號(hào)染色體上的TSC2基因失活突變引起的一種常染色體顯性遺傳病，有高度異質(zhì)性[1]。TSC典型三聯(lián)征為癲癇發(fā)作、智力低下和皮膚血管纖維瘤，其發(fā)生率不超過(guò)30%～40%，超過(guò)90%的TSC患者有皮膚損害，大約90%有神經(jīng)癥狀，70%～90%有腎臟異常，約50%有視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤[2]。Pringle皮脂腺瘤、甲周纖維瘤、鯊魚(yú)皮樣斑及卵圓形或條葉狀白色斑為T(mén)SC的特征性皮膚損害。TSC在臨床中少見(jiàn)，容易誤診漏診，發(fā)生率約為1/6 000～1/10 000，患病率約為1/100 000～1/20 000，在性別之間沒(méi)有流行病學(xué)差異[3]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累發(fā)生率高，是TSC患者發(fā)病和死亡的重要原因，超過(guò)50%的患者以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀[4]。在所有年齡段的TSC患者中，腎臟受累是發(fā)病率和死亡率的第二大原因，也是30歲以后TSC患者的第一大死因[5]。

在臨床中若懷疑TSC，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行皮膚組織病理活檢、視網(wǎng)膜檢查、腦脊液檢查、腦部影像檢查、腎臟及心臟超聲檢查等以更全面評(píng)估TSC患者病情。根據(jù)國(guó)際TSC綜合共識(shí)小組的修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者面部多發(fā)血管纖維瘤（≥3個(gè)，直徑≥5 mm）和甲周多發(fā)纖維瘤（≥2個(gè)）符合2項(xiàng)主要特征，故診斷為確定的TSC，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該患者軀干條葉狀白色斑和鯊魚(yú)皮樣斑，雖然TSC癥狀復(fù)雜多樣，易被誤診或漏診，但該病是僅靠臨床表現(xiàn)就能做出診斷的少數(shù)遺傳性疾病之一[7]。

患者以PV為主訴就診，典型皮損及皮膚組織病理學(xué)表現(xiàn)為其診斷依據(jù)，TSC是該患者伴發(fā)的重要疾病。PV屬于獲得性自身免疫性疾病，是由于天皰瘡抗體與抗原結(jié)合后導(dǎo)致細(xì)胞間黏附功能喪失、棘層松解和水皰形成；而TSC是一種常染色體顯性遺傳疾病，致病基因TSC1和TSC2均為腫瘤抑制基因，編碼的蛋白質(zhì)分別為錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白（Hamartin）和馬鈴薯球蛋白（Tuberin），雷帕霉素（mTOR）是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，目前認(rèn)為Hamartin和Tuberin抑制了mTOR通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致正常靜止細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖失控，從而引起多器官損害[8]。Asrani等[9]發(fā)現(xiàn)mTOR復(fù)合物1（mTORC1）丟失后激活了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）/Rho激酶，導(dǎo)致表皮變薄、橋粒蛋白表達(dá)降低和角質(zhì)形成細(xì)胞分化不完全，最終削弱表皮黏附，導(dǎo)致表皮損傷、水皰形成和出生后早期致死的嚴(yán)重皮膚屏障缺陷，這些發(fā)現(xiàn)突出了mTORC1在調(diào)節(jié)橋粒功能和細(xì)胞黏附方面的獨(dú)特作用。

TSC目前尚無(wú)特效治療方法，一般采用對(duì)癥治療，mTOR抑制劑（如西羅莫司和依維莫司）通過(guò)與mTOR結(jié)合來(lái)抑制其發(fā)揮作用，對(duì)面部血管纖維瘤、癲癇、心臟橫紋肌瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）和腎細(xì)胞癌有治療效果[5]。手術(shù)治療如動(dòng)脈栓塞和手術(shù)切除等對(duì)TSC患者也是一種可選的治療手段。另外，TSC患者及家屬應(yīng)盡早進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)或分子遺傳學(xué)檢測(cè)，以確定該家族中的致病變異體；PV治療主要使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑及血漿置換等治療。目前國(guó)內(nèi)外尚未有關(guān)于TSC和PV之間存在明確聯(lián)系的相關(guān)報(bào)道，因此筆者考慮這2種疾病在個(gè)體中的發(fā)生可能是偶然的并且極為罕見(jiàn)。