魏雯，李仁琴，高東，黃瑞君，柳斌

610041 成都， 四川省腫瘤醫(yī)院·研究所， 四川省癌癥防治中心， 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤內(nèi)科中心（魏雯、李仁琴、黃瑞君、柳斌）；615000 四川 涼山州，涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院 腫瘤科（高東）

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphomas， cHL）是一種可治愈的惡性腫瘤，其發(fā)病年齡呈雙峰型，主要以15～35 歲的青少年和大于55 歲的中老年人居多［1］?；?放療等綜合治療可使該類患者5 年生存率達(dá)80%以上［2］。然而近年來人們開始越來越關(guān)注治療帶來的不良反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量的影響，如何在保證療效的前提下盡可能降低患者治療相關(guān)毒副反應(yīng)成為當(dāng)下臨床研究的熱點(diǎn)［3］。

在眾多治療相關(guān)毒副反應(yīng)中較為嚴(yán)重并且突出的是心臟毒性。標(biāo)準(zhǔn)一線方案ABVD（多柔比星+博來霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）中的蒽環(huán)類藥物是治療霍奇金淋巴瘤的基石［4］。然而部分患者在治療中可能出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物相關(guān)的急性、慢性以及遲發(fā)性的心臟毒性反應(yīng)。急性心臟毒性通常在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)病例表現(xiàn)為心包炎和左心衰；慢性心臟毒性通常在化療后的1 年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰；遲發(fā)性心臟毒性常在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量［5］。在既往的診療工作中發(fā)現(xiàn)合并縱隔大腫塊的cHL 患者較其他患者更容易發(fā)生心臟毒性，然而其臨床特征及發(fā)病機(jī)制并未完全清楚［5-6］。因此，極有必要對(duì)該類特殊患者的臨床資料進(jìn)行全面總結(jié)并深入分析，以幫助我們更好地認(rèn)識(shí)和處理這種嚴(yán)重的治療并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2011 年1 月至2020 年12 月四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤病區(qū)收治的初治cHL 伴縱隔大腫塊患者，按照治療方案分為3 組： EBVD 組（表柔比星+博來霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）； EBVD+D 組（表柔比星+博來霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪，配合右丙亞胺減輕心臟毒性）； PBVD 組（多柔比星脂質(zhì)體+博來霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有入組患者均經(jīng)病理及影像診斷為cHL 合并縱隔大腫塊?？v隔大腫塊的定義［7］：縱隔胸廓比，即縱隔腫塊最大寬度/T5 ～ 6 水平胸腔內(nèi)最大直徑 ＞ 0.33；（2）患者進(jìn)行化療前心電圖檢查正常，心臟超聲檢查提示心臟結(jié)構(gòu)、心肌運(yùn)動(dòng)及血流未見明顯異常，左室收縮功能正常，其中左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥60%；（3）完成至少4 周期含蒽環(huán)類藥物的化療；（4）化療結(jié)束后序貫縱隔病灶放療。排除既往有高血壓、先心病、冠心病、心律失常、心臟瓣膜病、心肌病及心功能不全者。

1.2 方法

EBVD 組方案：表柔比星37.5 mg/m2+博來霉素10 mg/m2+長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2+達(dá)卡巴嗪375 mg/m2靜脈滴注d1，d15，q28 天； EBVD+D 組方案：EBVD 用法同前，右丙亞胺250 mg/m2，用表柔比星前30 分鐘靜脈滴注；PBVD 組：將EBVD 中的表柔比星換為多柔比星脂質(zhì)體20 mg/m2靜脈滴注，其余藥物用法同前。收集并統(tǒng)計(jì)患者的基線數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、分期、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、結(jié)外受累、B 癥狀、受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)目、縱隔放療（mediastinal radiation therapy，MRT）劑量、心電圖以及超聲心動(dòng)圖（包括LEVF）。重復(fù)收集每2 周期治療后或出現(xiàn)心臟毒性時(shí)的癥狀、以及上述檢查指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)2011 年1 月至2020年12 月期間我科收治的所有非縱隔大腫塊cHL 患者的心臟毒性發(fā)生率。

1.3 心臟毒性評(píng)價(jià)

心臟毒性主要包括以下1 項(xiàng)或多項(xiàng)［5］：（1）心肌電生理異常：包括ST-T 改變（包括心肌缺血的表現(xiàn)）、T 波異常、QT 間期延長(zhǎng)及各種心律失常；（2）心肌損傷標(biāo)志物異常：B 型腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌酸激酶同工酶-MB（creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB）及心肌肌鈣蛋白T/心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin T/I，cTnT/TnI）等心肌酶譜異常；（3）癥狀異常：胸悶、心悸、呼吸困難甚至是充血性心功能不全的臨床表現(xiàn)；（4）心臟結(jié)構(gòu)改變和（或）收縮功能異常，LVEF 絕對(duì)值 ＜ 55%（較基線降低至少5%，伴隨慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的癥狀或體征；或較基線降低至少10%，未伴有癥狀或體征）；（5）充血性心力衰竭的癥狀及體征。

1.4 隨訪

從治療結(jié)束開始一共隨訪2 年，每3 個(gè)月一次，內(nèi)容包括：臨床癥狀（胸悶、心悸、呼吸困難）、生化指標(biāo)BNP、CK-MB、cTnT/TnI、心電圖、心臟彩超。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征

共入組患者150 例，其中EBVD 組51 例，EBVD+D 組53 例，PBVD 組46 例。患者的基線臨床特征詳見表1。所有患者共完成765 個(gè)周期化療，平均每位患者完成（5.1±1.1）周期化療。所有患者均完成既定放療計(jì)劃，12%（18/150）的患者接受了≥36 Gy 的高劑量放療。在所有患者中，64%為男性，平均年齡（37.1±14.7）歲，年齡大于50 歲患者占31.3%，18.7%的患者為Ⅲ～Ⅳ期，其中ESR異常、結(jié)外受累、合并B 癥狀者及受累淋巴結(jié)區(qū) ＞ 3 個(gè)的患者比例均不超過15%。3 個(gè)不同治療方案組的性別構(gòu)成、平均年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；大于50 歲、Ⅲ～Ⅳ期、ESR 升高、結(jié)外受累、有B 癥狀、受累淋巴結(jié)區(qū)超過3 個(gè)以及接受高劑量放療的患者比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

表1 患者的基線臨床特征Table 1．Clinical Characteristics of Patients

2.2 患者的心臟毒性特征

患者的所有心臟毒性表現(xiàn)中，發(fā)生率較高的為ST-T 改變或T 波異常（42.7%）以及各種類型心律失常（33.3%）；其次是胸悶等癥狀（18.0%）、QT 間期 延 長(zhǎng)（16.7%）、BNP 增 高（13.3%）、CK-MB 升 高（10.7%）；發(fā)生率較低的是cTnT/TnI 升高（6.0%）和LEVF 下降（1.3%）。3 組間的臨床癥狀（胸悶、心悸、呼吸困難等）、ST-T 改變或T 波異常、心律失常、BNP 增高、LEVF 下降的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。QT 間期延長(zhǎng)、CK-MB 及cTnT/TnI 異常的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：PBVD 組 ＜ EBVD+D組 ＜ EBVD 組（P＜ 0.05，表2）。

2013 版《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》中詳細(xì)列出心臟不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，在各種心臟不良反應(yīng)中，1 到2 級(jí)不良反應(yīng)通常無(wú)癥狀或僅有輕度癥狀，可以表現(xiàn)為輕度的心肌酶升高、QT 間期延長(zhǎng)、LVEF 下降等，而3 級(jí)及以上的心臟毒性通常有明顯癥狀，甚至發(fā)生心絞痛及心衰，需要介入醫(yī)學(xué)治療［5］。我們發(fā)現(xiàn)患者的心臟毒性表現(xiàn)的出現(xiàn)順序有一定規(guī)律性，一般剛開始出現(xiàn)無(wú)癥狀性的ST-T 改變或T 波異常、QT 間期延長(zhǎng)和心律失常，而后出現(xiàn)胸悶、心悸、呼吸困難等癥狀，在此階段患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。隨著病情逐漸加重，患者可表現(xiàn)為BNP增 高、LEVF 下 降、CK-MB 和cTnT/TnI 增 高，可 表現(xiàn)出心絞痛、冠心病甚至心力衰竭。我們綜合該指南中的信息對(duì)表2 中的8 種異常表現(xiàn)進(jìn)行賦值，每一種異常賦予1 分，總分＜4 分定義為輕度心臟毒性，這部分患者多表現(xiàn)為心肌電生理異常（心電圖異常）或生化指標(biāo)（BNP、CK-MB 及cTnT/TnI）的異常，而不影響心臟的收縮，對(duì)冠脈及重要臟器的供血供氧無(wú)明顯影響，通常無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀?？偡帧? 分定義為嚴(yán)重心臟毒性，這部分患者除了心電圖和心肌酶譜的異常，還可能引起心臟收縮功能下降，表現(xiàn)為冠脈及重要臟器的缺血缺氧并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。按照該標(biāo)準(zhǔn)我們將2011 年1 月至2020年12 月我科收治的不伴縱隔大腫塊的cHL 患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性總結(jié)，發(fā)現(xiàn)僅有5.6%（64/1147）的患者發(fā)生嚴(yán)重心臟毒性，而伴縱隔大腫塊的cHL 患者嚴(yán)重心臟毒性的發(fā)生率為18.7%（28/150），顯著高于前者（P＜ 0.05）。其中8%（12/150）為急性，75.3%（113/150）為慢性，16.7（25/150）為遲發(fā)性。3 組之間的嚴(yán)重心臟毒性發(fā)生率從高到低依次為：EBVD 組（29.4%） ＞ EBVD+D 組（18.9%） ＞ PBVD組（6.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.015）。

表2 患者的心臟毒性特征Table 2．Manifestations of Cardiotoxicity

2.3 非嚴(yán)重心臟毒性組和嚴(yán)重心臟毒性組患者特征比較

將150 例伴縱隔大腫塊的cHL 患者中未發(fā)生嚴(yán)重心臟毒性和發(fā)生嚴(yán)重心臟毒性的病例進(jìn)行比較（表3），后一組患者具有以下特點(diǎn)：平均年齡更大［（46.3±15.0）歲vs（35.0±13.9）歲 ，P＜ 0.001］，男性（82.1%vs59.8%，P= 0.027）、吸煙者（75.0%vs29.5%，P＜ 0.001）、肥胖者（21.4%vs7.4%，P= 0.025）、糖尿病者（21.4%vs2.5%，P＜ 0.001）及接受縱隔高劑量放療者的比例更高（32.1%vs7.4%，P＜ 0.001，表3）。

表3 非嚴(yán)重心臟毒性組和嚴(yán)重心臟毒性組的臨床特點(diǎn)比較Table 3．Clinical Characteristics in Cardiotoxicity and Severe Cardiotoxicity Groups

3 討 論

cHL 是一種潛在可治愈的腫瘤，通過化放療等綜合治療方式能使其治愈率達(dá)80%以上［2-3］。隨著患者生存率的顯著提高，心血管毒性所致疾病成為長(zhǎng)期生存者的第2 大死亡原因。cHL 治療相關(guān)的心臟毒性包括：心功能不全和心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心律失常等。在既往的臨床工作中觀察到cHL合并縱隔大腫塊患者較非縱隔大腫塊患者更容易合并心臟毒性。一旦心臟毒性發(fā)展為充血性心力衰竭，將影響患者淋巴瘤的后續(xù)治療，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，明顯縮短生存期［4］。因此，深入研究此類患者發(fā)生心臟毒性的臨床特征具有重要意義。

治療cHL 的一線標(biāo)準(zhǔn)方案為ABVD（多柔比星+博來霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）［8-9］，其中多柔比星（ADM，簡(jiǎn)稱A）是一種蒽環(huán)類藥物，在cHL 的治療中發(fā)揮了無(wú)可替代的重要作用，是ABVD 方案中最核心的藥物。臨床上常用心臟毒性更小的表柔比星（EPI，簡(jiǎn)稱E）或多柔比星脂質(zhì)體（PLD，簡(jiǎn)稱P）等蒽環(huán)類藥物進(jìn)行等效替換［4-5，10］。蒽環(huán)類藥物主要通過以下機(jī)制發(fā)揮其廣譜強(qiáng)效的抗腫瘤作用：（1）嵌入DNA 雙鏈的堿基之間，形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制DNA 復(fù)制與RNA 合成；（2）抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II，影響DNA 超螺旋轉(zhuǎn)化成為松弛狀態(tài)，從而阻礙DNA 復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，并阻礙連接酶對(duì)DNA 的修復(fù)；（3）螯合鐵離子后產(chǎn)生自由基從而破壞DNA、蛋白質(zhì)，造成細(xì)胞膜及其他細(xì)胞器的損傷［10-14］。然而，蒽環(huán)類藥物在具有廣譜高效抗腫瘤作用的同時(shí)也普遍存在不同程度的心臟毒性，在一定程度上限制了其臨床使用［15］。蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性可以是隱匿性的（僅在做心電圖、查生化或做心臟彩超檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率約9%～35%），也可以表現(xiàn)為有臨床癥狀的心臟毒性（如胸悶、心悸和呼吸困難等，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率約2%～4%）［4］。蒽環(huán)類心臟毒性的定義是指由于藥物對(duì)心肌和/或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)毒性作用引起的心臟病變。蒽環(huán)類藥物引起的心肌損傷剛開始可表現(xiàn)為單個(gè)心肌細(xì)胞溶解，進(jìn)一步演變?yōu)榘咂瑺钚募乃兰伴g質(zhì)纖維化，繼而引起多灶性心肌纖維化伴心肌結(jié)構(gòu)紊亂，最終表現(xiàn)為臨床可觀察到的充血性心力衰竭［4］。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的分子機(jī)制尚未完全明確，可能與自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)。蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA 的損傷，破壞心肌支架結(jié)構(gòu)，引起心律失常，導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能受損［6，16］。蒽環(huán)類藥物引發(fā)的心臟毒性大部分與藥物累積劑量有關(guān)，通常表現(xiàn)為慢性（發(fā)生在數(shù)周期化療后），也可表現(xiàn)為遲發(fā)性（發(fā)生在治療結(jié)束數(shù)年后）［12］。極少數(shù)患者的心臟器質(zhì)性損害可表現(xiàn)為急性即在第一次使用蒽環(huán)類藥物時(shí)發(fā)生。近年來，一系列新的研究表明一些接受低劑量多柔比星治療的患者在長(zhǎng)期隨訪時(shí)也發(fā)現(xiàn)有心功能的異常。在使用蒽環(huán)類藥物尚未達(dá)到最大累積劑量時(shí)，已可觀察到相當(dāng)比例的心臟損害，因此蒽環(huán)類藥物沒有絕對(duì)的“安全劑量”。這可能與患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)類藥物相關(guān)基因的多態(tài)性導(dǎo)致其易感性不同有關(guān)［6，8-9］。PLD 是蒽環(huán)類藥物的新型制劑，在脂質(zhì)體外經(jīng)高度親水性的聚乙二醇修飾，較普通阿霉素的清除率降低，半衰期延長(zhǎng)。PLD 改變了普通阿霉素在體內(nèi)的代謝分布：增加阿霉素對(duì)腫瘤的靶向作用；減少阿霉素對(duì)正常組織的毒性，特別是對(duì)骨髓和心肌的毒性，可以減少脫發(fā)的發(fā)生［17］。本研究中PBVD 組患者的嚴(yán)重心臟毒性發(fā)生率明顯低于另外兩組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此我們建議對(duì)該類特殊患者如果經(jīng)費(fèi)允許可考慮使用PLD 減低發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

右丙亞胺是FDA 批準(zhǔn)的唯一一種用于蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的心臟保護(hù)藥物，右丙亞胺是乙二胺四乙酸的衍生物，水溶性極強(qiáng)，能阻斷蒽環(huán)類藥物的離子鰲合物，升高血清超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平，增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力，抑制脂質(zhì)過氧化損傷從而達(dá)到保護(hù)心臟的作用［18-19］。除此之外，右丙亞胺還能提升低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor， HIF）的活性，調(diào)節(jié)人體內(nèi)HIF 的釋放，而HIF 能較好地保持人體內(nèi)氧穩(wěn)態(tài)平衡，還參與細(xì)胞正常生長(zhǎng)和適應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)等生理和病理的過程，從而減輕蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性［20-21］。但同時(shí)有研究報(bào)道，右丙亞胺作為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，與蒽環(huán)類等化療藥物同時(shí)使用可能降低蒽環(huán)類化療藥物的抗腫瘤效果。但包括2016年JCO 發(fā)布的POG9404 研究、《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017 年版）》在內(nèi)以及越來越多的Meta 分析研究證實(shí)了右丙亞胺具有心臟保護(hù)作用，該藥物不會(huì)影響蒽環(huán)類藥物抗腫瘤效果且不會(huì)增加其他毒性作用，并建議使用右丙亞胺作為心臟保護(hù)劑用于使用蒽環(huán)類藥物治療的多種惡性腫瘤人群。本研究中加入右丙亞胺的EBVD+D 組的嚴(yán)重心臟毒性發(fā)生率明顯低于EBVD 組，因此，我們認(rèn)為在該特殊患者群體的治療中加入右丙亞胺可以降低心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

MRT 導(dǎo)致的心血管疾病主要與心臟劑量和受照體積有關(guān)，MRT 劑量與心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)存在線性關(guān)系，心臟平均劑量每增加1Gy，主要冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)增加7.4%，但無(wú)明顯致病劑量閾值［22］。放療對(duì)心臟的損傷主要包括冠狀動(dòng)脈、瓣膜、心包、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌，放射治療可產(chǎn)生過多的花生四烯酸樣物質(zhì)，如前列腺素、前列環(huán)素、血栓烷素和白三烯等炎癥介質(zhì)，最終導(dǎo)致心臟各級(jí)血管炎癥和血栓形成［23］。放療導(dǎo)致的大血管炎性反應(yīng)和氧化損傷合并高膽固醇，增強(qiáng)了低密度脂蛋白的氧化，使它們被巨噬細(xì)胞吞食，觸發(fā)了動(dòng)脈硬化過程。放療引起毛細(xì)血管網(wǎng)的損傷、毛細(xì)血管擴(kuò)張繼而引起微血栓和缺血最終導(dǎo)致心肌變性及纖維化。心肌纖維化甚至形成疤痕后影響心臟自主收縮功能及傳導(dǎo)異常。隨著放療技術(shù)的發(fā)展、高效化療方案的出現(xiàn)，MRT 劑量和靶區(qū)均減小，放療后心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較過去降低，但其仍是惡性腫瘤患者M(jìn)RT 后影響其生存的嚴(yán)重并發(fā)癥之一［24］。本研究根據(jù)NCCN 指南推薦及臨床實(shí)際情況以36 Gy 為界限分為高劑量放療組和低劑量放療組，證實(shí)了放射劑量的增高可能導(dǎo)致心臟毒性的增加（32.1%vs7.4%，P＜ 0.001），因此不建議盲目增加局部放療劑量。除了上述蒽環(huán)類藥物化療和放療的影響，合并縱膈大腫塊的cHL 較非縱膈大腫塊的cHL 患者發(fā)生心臟毒性的幾率更高，縱隔大腫塊的占位對(duì)心臟直接造成壓迫和浸潤(rùn)可能也是引起心臟毒性的機(jī)械物理性原因之一［9］。

早期心臟毒性反應(yīng)發(fā)生于用藥期間或用藥后不久，癥狀隱匿：損傷的心肌細(xì)胞的電生理發(fā)生改變，表現(xiàn)為各種類型的心電圖異常。此階段心電圖異常的發(fā)生率雖然較高，但持續(xù)時(shí)間短，停藥后即可恢復(fù)。隨著病情加重，損傷的心肌可能釋放出大量的特有活性酶與蛋白。心臟彩超可提示LEVF 下降等異常，最終表現(xiàn)為充血性心力衰竭的癥狀和體征［23］。另有研究表明，心臟核磁共振成像可能有助于較心臟超聲更早地發(fā)現(xiàn)心肌的結(jié)構(gòu)改變和功能異常［5］。但由于價(jià)格昂貴臨床上未常規(guī)開展。

綜上，我們的研究提示cHL 合并縱隔大腫塊的患者的心臟毒性大多數(shù)癥狀隱匿，僅有心電圖異常，也可表現(xiàn)為心肌酶譜的升高或者LEVF 輕度下降，這類患者雖然有心臟功能受損，但重要臟器供血供氧相對(duì)穩(wěn)定，并未造成嚴(yán)重心臟事件。少數(shù)患者可能發(fā)展為嚴(yán)重心臟毒性甚至最終發(fā)展為心力衰竭，與縱隔高劑量放療（≥36Gy），年齡 ＞ 50 歲、男性、肥胖、吸煙史、糖尿病等因素有關(guān)。

對(duì)于有高危因素的患者可采取的預(yù)防措施有：（1）適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)及飲食指導(dǎo)，控制體重使BMI 維持在正常范圍；（2）戒煙；（3）嚴(yán)格控制血糖及血壓；（4）制定合理的劑量范圍，避免過度放療；（5）對(duì)同時(shí)具備多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者可以做NGS 二代測(cè)序了解心臟毒性相關(guān)易感基因的情況；如攜帶此類易感基因或經(jīng)濟(jì)允許的情況下強(qiáng)烈建議使用右丙亞胺等心臟保護(hù)劑，或?qū)⑵胀ㄝ飙h(huán)類藥物替換為心臟毒性較小的多柔比星脂質(zhì)體；（6）其他可以嘗試的方式：在高危人群中應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、ARB 或β受體阻滯劑等或許對(duì)心臟有保護(hù)作用［5］。臨床工作中應(yīng)提高警惕，嚴(yán)密觀察患者的臨床癥狀和體征，定期監(jiān)測(cè)心電圖、心肌酶譜及心臟彩超甚至可以考慮做心臟核磁，盡可能更早期地發(fā)現(xiàn)隱匿的心肌損傷，及時(shí)采取干預(yù)措施將心臟毒性對(duì)患者的影響降到最低。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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