張秀君，張蕾，徐永梓，郭濤，劉棟，王磊

（1．天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120；2.天津尚美化妝品有限公司，天津 300385；3.荊州市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 荊州 434000）

1 臨床資料

患者女，61歲。因黏膜破潰4個月，加重伴周身紅斑水皰0.5個月，于2021年6月29日就診于我院。患者4個月前出現(xiàn)口腔黏膜破潰、外陰破潰，局部可見水皰，自覺疼痛，就診于外院口腔科及婦產(chǎn)科，考慮黏膜白斑，予外用藥治療，療效欠佳。1個月前患者面部出現(xiàn)水腫性紅斑，紅斑基礎上散在粟粒大小膿皰，未診治。0.5個月前患者周身出現(xiàn)散在紅斑、水皰，進行性增多加重。為求進一步診治由我院門診收入院。患者自發(fā)病以來，偶有發(fā)熱，體溫最高達38℃。體格檢查：系統(tǒng)檢查無特殊。皮膚科檢查：面部出現(xiàn)水腫性紅斑，紅斑基礎上覆厚膩黑痂，見圖1；口腔可見潰瘍，見圖2；軀干、四肢泛發(fā)水腫性紅斑，紅斑及正常皮膚基礎上可見粟粒至甲蓋大小水皰，見圖3，皰液清亮，部分水皰破潰滲出結(jié)痂，尼氏征陰性，見圖4；外陰部黏膜糜爛。既往史：曾于2018年11月因吞咽困難就診于北京某醫(yī)院。胸部計算機斷層掃描（CT）示：食管下段管壁增厚，邊緣毛糙，管腔變窄。胃鏡檢查示：進鏡至食管距門齒約29～32 cm，可見食管右前壁為主黏膜隆起，表面發(fā)黑，尚光滑，距門齒約32～35 cm可見不規(guī)則片狀黏膜發(fā)黑，余食管黏膜輕度腫脹；診斷：考慮食道癌可能。免疫組化結(jié)果：細胞角蛋白（CK，－），P40（－），CD3（－），神經(jīng)細胞黏附分子（CD56，－），CD19（－），CD34（－），核蛋白質(zhì)地 MKI-67基因（Ki-67，+50%），S-100（+），CD117（+），CD99（+），HMB-45（+）。組織病理診斷為：小細胞惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化結(jié)果，符合食管惡性黑色素瘤（PMME）。2019年8月26日行最后1次定向化學治療，共化學治療30次；2019年10月—2021年4月，肝部、肺部、淋巴結(jié)陸續(xù)出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，先后應用伊匹木單抗、射波刀、肝介入術等治療，病情控制欠佳；2021年5月17日根據(jù)患者腫瘤用藥基因檢測結(jié)果，予曲美替尼2 mg/次，1次/d，靶向治療，6月10日停藥。高血壓病史4年。家族無類似疾病。

圖1 面部黑痂；圖2 口腔黏膜破潰；圖3 周身紅斑、水皰；圖4 右上肢屈側(cè)皮損，尼氏征（-）；圖5 皮膚組織病理（HE染色×40）

實驗室及輔助檢查：血常規(guī)示白細胞計數(shù)（WBC）13.71×109/L，粒細胞（GRAN）10.95×109/L，C 反應蛋白（CRP）26.46 mg/L，淋巴細胞數(shù)目（LYMPH）0.92×109/L，紅細胞（RBC）3.67×1012/L。紅細胞沉降率（ESR）：17 mm/1 h。生化全項示血清總蛋白55.7 g/L，白蛋白33.4 g/L；免疫球蛋白M（IgM）0.46 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）54.5 U/L；D-二聚體7.99%；抗核抗體（ANA）1∶80陽性（+）；大皰性類天皰瘡 180（BP180）抗體153.8 U/L。糖類抗原72-4 34.82 IU/L，角蛋白19片段3.46 ng/mL。皮膚組織病理示表皮下水皰，皰內(nèi)及真皮淺層大量淋巴細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤，見圖5。直接免疫熒光示基底膜IgG（±），IgA（-），C3（+）。

診斷：BP。

入院后予以地塞米松5 mg/次及人免疫球蛋白20 g/次，靜脈滴注1次/d，10 d后控制皮損，激素減量為曲安西龍片20 mg/次，口服1次/d，并予支持治療等對癥處理。經(jīng)治療，患者皮疹減輕，紅斑明顯變暗，水皰干涸吸收，瘙癢程度減輕，病情穩(wěn)定，帶藥出院。2個月后隨訪，患者皮損穩(wěn)定，未反復，激素減量至曲安西龍片16 mg/次，口服1次/d，目前繼續(xù)隨訪中。

2 討論

BP是一種常見的自身免疫性皮膚病，在臨床上主要表現(xiàn)為黏膜或正常皮膚上出現(xiàn)瘙癢、緊張、疼痛性水皰。本病同時與PMME合并的患者臨床較為罕見，本例患者周身水皰發(fā)展迅速，結(jié)合病史，在診斷上應首先考慮副腫瘤性天皰瘡，患者入院后進一步檢查，綜合患者的臨床表現(xiàn)、組織病理、直接免疫熒光及實驗室檢查可確診為BP伴發(fā)PMME。

PMME本就是一種極為罕見的腫瘤，其發(fā)病率占所有惡性黑色素瘤的0.5%，約為所有食道惡性腫瘤的0.1%～0.2%[1]，多好發(fā)于食道中下段[2]，大多數(shù)患者在診斷時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，平均生存期為6個月[1]。Morioka等[3]報道了機體惡性腫瘤與BP的相關性為5.8%，惡性腫瘤與BP的關系一直存在爭議。國內(nèi)外已經(jīng)有BP合并直腸癌、食管癌、肺癌等惡性腫瘤的相關報道，Muramatsu等[4]報道了3例BP合并內(nèi)部惡性腫瘤的病例，其中2例伴有胃癌，1例伴有直腸癌。但BP與PMME二者并發(fā)，目前國內(nèi)尚未見到相關報道。

本例患者是先有PMME，在治療中出現(xiàn)BP，二者之間有明確的關聯(lián)性，這可能與患者在治療PMME期間長期接受靶向治療和免疫療法相關。本例患者在入院前1個月接受曲美替尼靶向治療，尚不能排除藥物誘發(fā)的BP。

BP伴發(fā)PMME的機制目前并不清楚，有報道認為可能是針對惡性細胞腫瘤特異性抗原的抗體可能與基底膜區(qū)抗原（如BP抗原）發(fā)生交叉反應，機體產(chǎn)生針對腫瘤的層黏連蛋白-322抗體的同時累及基膜帶而引起B(yǎng)P[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)BP180在黑色素瘤細胞中表達，但在正常黑色素細胞中不表達，說明黑色素瘤與BP有潛在的聯(lián)系[6]。有相關報道也稱人類白細胞抗原（HLA）多態(tài)性可能使患者易患BP和黑色素瘤，HLA不僅是導致黑色素瘤惡化和轉(zhuǎn)移的危險因素，也是目前最詳細描述的與BP相關的HLA等位基因[7]。目前國內(nèi)外對于PMME與BP的相關研究論述較少，關于這2種疾病的內(nèi)在聯(lián)系與發(fā)病機制有待進一步研究與探討，為該病的防治提供更多的臨床指導。