王彩霞，王紅梅，蔚志仁

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

獲得性血友病A（AHA）是由凝血因子Ⅷ（FⅧ）的特異性自身抗體引起的一種罕見的出血性疾病。本病病因尚不明確，部分患者與自身免疫性疾病相關(guān)，如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、大皰性類天皰瘡（BP）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。筆者報(bào)道了1例BP患者，行病理活檢后創(chuàng)面反復(fù)出血，結(jié)合組織病理及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為BP合并AHA，并對既往文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧。

1 臨床資料

患者女，75歲，主因軀干四肢紅斑、丘疹、水皰伴癢3年，加重1個月余，于2016年3月14日就診于我院。患者入院前3年無明顯誘因軀干、四肢出現(xiàn)紅斑、丘疹，散在水皰，伴瘙癢，就診于多家醫(yī)院，診斷為濕疹，給予對癥治療（具體不詳），病情時好時壞，反復(fù)發(fā)作。入院前1個月余，病情加重，皮疹增多，可見散在水皰，于我院門診行組織病理活檢示符合大皰性類天皰瘡（Bullous pemphigoid，BP），患者左上臂組織病理活檢處反復(fù)出血，伴腫脹，自覺脹痛，遂收入院治療?；颊呒韧w健，否認(rèn)凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏史及其他出血性疾病病史，否認(rèn)遺傳病史。

體格檢查：系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科情況：軀干、四肢可見紅斑，散在水皰，大部分皮疹消退后留有色素沉著，尼氏征陰性，口腔黏膜無損害?；颊咦笊媳坌薪M織病理活檢處破潰、結(jié)痂，可見少量膿性分泌物，伴左上肢及左手高度腫脹，左上肢、左側(cè)胸壁大片瘀斑，受壓后不退色，見圖1。皮膚組織病理檢查（左上臂）示：表皮基底層下水皰，皰內(nèi)及真皮淺層大量中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，見圖2。直接免疫熒光：基底膜 IgG（-），IgA（-），C3（+-），符合BP。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC）5.69×109/L，紅細(xì)胞（RBC）3.47×1012/L，血小板（PLT）181×109/L（100×109/L～320×109/L），血紅蛋白（Hb）101 g/L；C 反應(yīng)蛋白（CRP）10.78 mg/L?；罨糠帜蠲笗r間（APTT）82.4 s（22～38 s）；D-二聚體2.28 mg/L（0～0.55 mg/L），免疫全項(xiàng)示抗核抗體（ANA）1∶80陽性（+），抗可溶性核抗原抗體陽性（+），抗著絲點(diǎn)抗體陽性（+），抗線粒體抗體陽性（+），余陰性；肝腎功能未見異常。左上肢B超示左側(cè)上肢皮下軟組織彌漫性腫脹伴皮下混合回聲團(tuán)塊（血腫？），左側(cè)上肢深靜脈局部受壓移位（管腔尚通暢），左側(cè)鎖骨上窩及腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。

圖1 患者皮損照片

圖2 皮損組織病理圖片

患者皮疹以紅斑為主，散在水皰，病情較輕，且凝血功能異常，入院后未系統(tǒng)加用激素，予抗感染及鹵米松外用對癥治療，病情無好轉(zhuǎn)，RBC、Hb進(jìn)行性下降，請血液科專家會診，于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院化驗(yàn)?zāi)?8 項(xiàng)：APTT 61.4 s（23.7～36.0s），纖維蛋白原 4.79 g/L（2～4 g/L），D-二聚體 1.05 mg/L（0～0.55 mg/L），凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）正常；狼瘡抗凝因子（-）；FⅧ活性測定 26.5%（50%～150%）；FⅧ抑制物定量 1.8Bethesda（正常＜0.6），混合試驗(yàn)提示抗體存在；抗心磷脂抗體IgG、IgM、IgA陰性。結(jié)合患者臨床癥狀及化驗(yàn)考慮獲得性血友病A（AHA）。隨后患者轉(zhuǎn)入中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院進(jìn)一步治療。

2 討論

BP是皮膚科少見的自身免疫性大皰性疾病，主要發(fā)生在老年人，臨床表現(xiàn)為正常皮膚或紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)緊張性水皰，其發(fā)病機(jī)制為血清中存在抗基底膜帶半橋粒結(jié)構(gòu)蛋白BP180和BP230自身抗體。據(jù)報(bào)道BP可合并銀屑病、白癜風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病，BP合并AHA報(bào)道很少見，目前為止報(bào)道的有23例，見表1。這2種疾病間的關(guān)聯(lián)目前尚不明確，有假說認(rèn)為是由于FⅧ抗原表位和BP180抗原序列存在同源性使自身抗體產(chǎn)生交叉反應(yīng)所致[1]，有些學(xué)者認(rèn)為BP合并AHA反應(yīng)了患者潛在的對自身免疫性疾病的基因易感性[2]。

表1 文獻(xiàn)中BP合并AHA的病例

AHA又稱獲得性FⅧ缺乏癥，是由體內(nèi)產(chǎn)生抑制Ⅷ因子的特異性自身抗體而引起的出血性疾病，每年發(fā)病率約0.2～1.0/百萬[3]，病因尚不清楚，大部分患者無明顯誘因，約50%患者與惡性腫瘤、自身免疫性疾病、妊娠、藥物、感染、創(chuàng)傷或手術(shù)及某些皮膚疾病相關(guān)。本文報(bào)道的患者行病理活檢后活檢部位持續(xù)出血，手術(shù)可能是誘發(fā)因素。AHA的診斷主要有以下幾個方面：①既往無出血史；②出現(xiàn)自發(fā)性出血，或者在手術(shù)、外傷或其他侵入性檢查時發(fā)生異常出血；③APTT明顯延長，且加正常血漿37℃溫育2 h后不能被糾正；④FⅧ：C活性降低，F(xiàn)Ⅷ抑制物陽性；⑤血漿凝血酶時間、出血時間、PLT正常[4-5]。本病需與遺傳性血友病A相鑒別，后者與遺傳有關(guān)，多有自幼出血史和家族出血史，以肌肉、關(guān)節(jié)出血和關(guān)節(jié)畸形為特點(diǎn)，APTT正常或延長，且正常血漿糾正實(shí)驗(yàn)可糾正。

研究表明，約94.6%的AHA患者有出血表現(xiàn)，77%為自發(fā)性出血，而嚴(yán)重出血者占70%[6-7]。對于低抑制物滴度患者（＜5 BU/mL），部分患者的抑制物可在半年內(nèi)自行消失，無明顯出血時可以觀察。AHA的治療包括止血和清除抑制物。止血的藥物主要為活化人凝血酶原復(fù)合物（APCC）和人重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）。清除抑制物藥物一線藥物包括糖皮質(zhì)激素單用或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等。也有報(bào)道在一線藥物治療失敗后用利妥昔單抗治療收到良好效果[8-9]。

本文對既往報(bào)道的23例患者進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)[9-31]：BP合并AHA的發(fā)病率在性別上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)病年齡24～88歲，絕大部分患者發(fā)病年齡＞60歲。大部分患者BP發(fā)病早于AHA，文獻(xiàn)中間隔時間最長為4年，亦有同時發(fā)病，尚無AHA發(fā)病早于BP的報(bào)道。2例患者單用糖皮質(zhì)激素完全緩解，1例患者單用八因子抑制物旁路活性劑獲得緩解，余患者采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑或者血漿置換、旁路途經(jīng)治療。經(jīng)過治療，大部分患者獲得不同程度的好轉(zhuǎn)，其中13例（56.5%）患者完全緩解，6例（26.1%）好轉(zhuǎn)，1例預(yù)后不詳，3例（13.0%）死亡，其中2例患者年齡＞80歲。有報(bào)道指出AHA預(yù)后不良的因素取決于出血的嚴(yán)重程度和對免疫抑制劑的反應(yīng)，也與高齡、合并癥和高抑制物滴度有關(guān)（＞20 BU/mL）[16]。

雖然BP合并AHA很少見，一旦發(fā)生致死率高，發(fā)現(xiàn)后應(yīng)及時治療，避免延誤病情，當(dāng)BP患者出現(xiàn)APTT延長時要考慮到AHA，應(yīng)避免侵入性操作或手術(shù)，進(jìn)一步檢查FⅧ：C和FⅧ抑制物以確診，筆者在此建議自身免疫性疾病患者行病理活檢前應(yīng)常規(guī)行凝血試驗(yàn)檢查。文獻(xiàn)報(bào)道部分患者經(jīng)治療病情獲得緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，故應(yīng)長期隨訪。