張玲玲，錢(qián)曉鶯，金藝，劉楠楠

（1.浙江省榮軍醫(yī)院，浙江 嘉興 314000；2.浙江省嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興 314000）

黃褐斑是好發(fā)于面部的損容性皮膚病，亞洲地區(qū)中青年女性多見(jiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前黃褐斑的治療以聯(lián)合治療為主，大多數(shù)的研究是激光聯(lián)合藥物的方式，常用的激光有調(diào)Q激光、強(qiáng)脈沖光，鉺激光、非剝脫點(diǎn)陣激光等[2]，藥物包括氨甲環(huán)酸、氫醌、維A酸、壬二酸和中醫(yī)中藥等。調(diào)Q激光中使用較多的是調(diào)Q1 064 nm Nd：YAG激光大光斑低能量治療黃褐斑[3-5]，而調(diào)Q755紫翠寶石激光治療黃褐斑臨床少有報(bào)道。同時(shí)筆者在臨床治療中也發(fā)現(xiàn)，有一部分患者無(wú)法接受口服藥物，卻可以接受長(zhǎng)期外用藥物治療。故本研究隨機(jī)抽取50例于2020年3—5月在浙江省榮軍醫(yī)院皮膚科就診的黃褐斑患者，采用Q755紫翠寶石激光聯(lián)合外用氨甲環(huán)酸治療以觀察其臨床療效，同時(shí)探討Q755紫翠寶石激光對(duì)黃褐斑的治療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省榮軍醫(yī)院皮膚科2020年3—5月就診的黃褐斑患者50例，隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，每組25例。治療組：男3例，女22例；年齡 26～48歲，平均（32.3±6.7）歲；病程 0.5～8年，平均（4.5±2.1）年；根據(jù) Fitzpatrick 皮膚評(píng)分[6]，Ⅲ型 13例，皮損顏色為淺色（黃色-淺棕色），Ⅳ型12例，皮損顏色為深色（深棕色-黑色）。對(duì)照組：男1例，女24例；年齡 23～49歲，平均（33.1±6.5）歲；病程 0.5～7.0年，平均（4.1±1.8）年；其中Ⅲ型 15例，Ⅳ型 10例。2組患者性別、年齡、病程、皮膚分型等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本次研究經(jīng)我院人體研究倫理委員會(huì)倫理審查同意（批件號(hào)：2019倫審研第4號(hào)），所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合黃褐斑診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②近3個(gè)月內(nèi)未接受其他治療；③治療過(guò)程中始終采用Q755紫翠寶石激光同一模式治療；④能按要求完成治療和隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患其他色素性皮膚病（如顴部褐青斑、白癜風(fēng)、Riehl黑變病等）；②3個(gè)月內(nèi)有暴曬史；③不能做到術(shù)后避光及防曬者；④近期服用光敏性藥物或患光敏性疾病者；⑤孕婦、哺乳期婦女及合并有傳染性疾病、瘢痕體質(zhì)、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、糖尿病、合并單純皰疹感染、肝臟疾病及心血管等疾病者；⑥對(duì)氨甲環(huán)酸過(guò)敏的患者；⑦資料不全影響療效判斷者。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備 2組患者治療前面部清潔暗室中進(jìn)行皮膚檢測(cè)儀（VISIA）檢測(cè)并拍照留檔，評(píng)價(jià)黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（Melasma area and severity index，MASI）[8]，建立治療檔案。

1.3.2 治療過(guò)程 治療組：面部清潔冷敷15 min后，調(diào) Q755 紫翠寶石激光（Accolade，Cynosure，USA，配合自帶治療冷卻系統(tǒng)），對(duì)黃褐斑處進(jìn)行照射，采用大光斑、低能量、短脈寬模式治療（5 mm光斑、1.6 J/cm2、70 ns），2 周 1 次，治療 6 次。術(shù)后即刻冷敷，外涂氨甲環(huán)酸精華液（上海瑞金生物科技有限公司生產(chǎn)，品牌：安捷麗娜，衛(wèi)生許可證：（2012）衛(wèi)妝準(zhǔn)字06-XK-0008號(hào)，使用濃度為3%），早晚各1次，連用24周，注意保濕防曬。

對(duì)照組：?jiǎn)渭兙植客庥冒奔篆h(huán)酸精華液，早晚各1次，連用24周，注意保濕防曬。

1.3.3 術(shù)后隨訪 激光療程結(jié)束后12周隨訪記錄，MASI評(píng)分，醫(yī)患主觀評(píng)價(jià)療效及其不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 MASI 安排2名高年資皮膚科醫(yī)生按照黃褐斑的面積（A）、顏色深度（D）和顏色均勻性（H）進(jìn)行定量。MASI=前額[0.3A（D+H）]+右面頰[0.3A（D+H）]+左面頰[0.3A（D+H）]+下頜[0.1A（D+H）]。最大為48分，最小為0分。分?jǐn)?shù)越高，皮損越嚴(yán)重。

1.4.2 主觀評(píng)價(jià) ①醫(yī)生整體評(píng)估（Physician global assessment，PGA）[9]，色斑治療后殘留情況，計(jì)為0～6分：0分為完全清除（100%）或僅殘留極少的色素沉著，1分為色斑基本被清除（≥90%），2分為色斑明顯改善（75%～90%），3分為中度改善（50%～74%），4分為輕度改善（25%～49%），5分為無(wú)改善（＜25%），6分為較治療前加重，統(tǒng)計(jì)平均評(píng)分。②患者自我評(píng)價(jià)：通過(guò)問(wèn)卷形式，調(diào)查患者對(duì)療效的滿意度，分為非常滿意（改善≥75%）、滿意（改善50%～75%）、一般（改善25%～50%）、不滿意（改善≤25%），統(tǒng)計(jì)滿意率為（非常滿意+滿意）/25×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料服從正態(tài)性分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以 n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后MASI評(píng)分比較 治療前后治療組患者M(jìn)ASI評(píng)分明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），對(duì)照組患者M(jìn)ASI評(píng)分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。治療前2組患者M(jìn)ASI評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.824），治療后2組MASI評(píng)分，治療組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后MASI評(píng)分比較 （分，±s）

表1 2組治療前后MASI評(píng)分比較 （分，±s）

組別 n 治療前 治療后12周 t P治療組 25 19.66±10.11 9.54±5.04 4.479 0.000對(duì)照組 25 20.29±9.90 13.79±4.51 2.987 0.004 t-0.223 -3.140 P 0.824 0.003

2.2 2組治療后主觀評(píng)價(jià)

2.2.1 PGA評(píng)分 治療組平均PGA評(píng)分為（2.16±0.27）分，色斑清除率75%～90%，提示平均療效為色斑明顯改善；對(duì)照組平均PGA評(píng)分為（3.88±0.25）分，色斑清除率25%～49%，提示平均療效為輕度改善，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2.2 療程結(jié)束后患者自我滿意度評(píng)價(jià) 治療組滿意率為88%，對(duì)照組滿意率為56%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療后患者自我滿意度評(píng)價(jià)表 例

2.3 治療前后對(duì)比照 見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 治療組術(shù)前術(shù)后對(duì)比（一）

圖2 治療組術(shù)前術(shù)后對(duì)比（二）

2.4 不良反應(yīng) 大部分患者激光治療后局部一過(guò)性紅斑、燒灼感、結(jié)痂，冷敷后好轉(zhuǎn)，痂皮任其自行脫落，術(shù)后隨訪患者中未出現(xiàn)水皰、瘢痕等不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于治療組炎性反應(yīng)后色沉（PIH）的觀察，由醫(yī)患雙方限定在治療結(jié)束后出現(xiàn)PIH面積≥原黃褐斑皮損的30%為不良反應(yīng)產(chǎn)生。Ⅲ型皮膚和Ⅳ型皮膚患者在治療后1個(gè)月分別出現(xiàn)5例和10例，2型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022）；治療后2個(gè)月分別為2例和7例，計(jì)算P=0.025，2型皮膚比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后3個(gè)月，Ⅲ型皮膚和Ⅳ型皮膚PIH患者分別為0例和3例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.055），見(jiàn)表4?？梢?jiàn)Q755紫翠寶石激光治療黃褐斑后Ⅳ型皮膚較Ⅲ型皮膚更容易出現(xiàn)PIH，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，聯(lián)合氨甲環(huán)酸外用，3個(gè)月后PIH可基本消退。

表4 治療組術(shù)后PIH觀察表 例

3 討論

黃褐斑的特征性皮損[10]表現(xiàn)為面部淡黃褐色或者深褐色網(wǎng)狀斑點(diǎn)或斑片，深淺及形狀不定，可對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)分布。多發(fā)生在暴露于陽(yáng)光的皮膚區(qū)域或易摩擦刺激的部位，常見(jiàn)的是兩側(cè)顴骨處和面頰部，亦可累及額頭、眉弓、鼻部和口唇周?chē)?。皮損邊緣或清或彌漫，無(wú)鱗屑，無(wú)主觀癥狀。黃褐斑好發(fā)于育齡期婦女，亞洲女性發(fā)病率高，受多種因素影響，比如紫外線照射、遺傳易感性、化妝品使用不當(dāng)、性激素水平變化、甲狀腺功能異常、皮膚炎性反應(yīng)及屏障功能紊亂等[11]。黃褐斑影響容貌，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致皮膚科黃褐斑患者門(mén)診量激增，各種方法的聯(lián)合使用是黃褐斑治療的主要手段，也是發(fā)展趨勢(shì)。

筆者在操作激光治療黃褐斑時(shí)，要充分考慮激光的波長(zhǎng)、光斑、能量和脈寬的關(guān)系，通過(guò)對(duì)這之間數(shù)據(jù)的不斷調(diào)整，達(dá)到治療目的的同時(shí)避免不良反應(yīng)產(chǎn)生。755 nm的波長(zhǎng)，可被黑色素較好地吸收。在不超過(guò)引起靶組織損傷的閾值前提下，盡可能擴(kuò)大光斑以達(dá)到療效。低能量可以抑制黑色素細(xì)胞的功能而不刺激它們。脈寬越寬能量峰值選擇越低，脈寬不能超過(guò)靶色基的熱弛豫時(shí)間，以避免對(duì)周?chē)M織產(chǎn)生損傷。

Q開(kāi)關(guān)755 nm紫翠寶石激光治療黃褐斑是基于“亞細(xì)胞選擇性光熱作用原理”[12]，由于黃褐斑的黑色素細(xì)胞處于功能活躍狀態(tài)，高能量的Q開(kāi)關(guān)激光引起PIH概率很高[13]，而多次低能量光爆破同時(shí)縮短治療間隔時(shí)間，使色素顆粒微小化，更有利于色素顆粒被吞噬排出，同時(shí)抑制黑色素細(xì)胞的功能而不刺激它們，從而產(chǎn)生更高的療效而不良反應(yīng)少[14]。并且通過(guò)激光的光調(diào)作用使黑色素細(xì)胞樹(shù)突變短，黑色素細(xì)胞即使產(chǎn)生黑素也無(wú)法通過(guò)樹(shù)突傳導(dǎo)給角質(zhì)形成細(xì)胞，從而對(duì)色斑起到治療作用。

氨甲環(huán)酸用于治療黃褐斑其可能的機(jī)制是通過(guò)阻止血纖維蛋白溶酶原與角質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，抑制受太陽(yáng)光、激素影響及損傷的角質(zhì)細(xì)胞所導(dǎo)致的黑色素細(xì)胞活化，減少黑色素的產(chǎn)生[15]。同時(shí)氨甲環(huán)酸與酪氨酸有一個(gè)相同結(jié)構(gòu)——羧基，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸酶的底物結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)酪氨酸催化起到干擾作用，從而抑制黑素合成，氨甲環(huán)酸還有抑制血管形成，減輕紅斑的作用[16]。由于氨甲環(huán)酸對(duì)表皮和真皮部位黑色素和血管的作用，從而制成外用制劑被用于黃褐斑的治療，有利于激光后淡化PIH。

本研究治療組采用755 nm波長(zhǎng)的Q開(kāi)關(guān)紫翠寶石激光，5 mm光斑，取此光斑下的最小劑量1.6 J/cm2，短脈寬模式，平行掃射黃褐斑同時(shí)外涂氨甲環(huán)酸精華，患者色斑明顯改善，自我滿意率提升。在對(duì)不良反應(yīng)的觀察中，Ⅲ型皮膚黃褐斑患者治療即刻一過(guò)性紅斑反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較Ⅳ型皮膚黃褐斑患者短，術(shù)后PIH消退時(shí)間較Ⅳ型皮膚快，觀察3個(gè)月后Ⅲ型皮膚患者的PIH基本消退，Ⅳ型皮膚患者仍有3例有較明顯的PIH，色斑較前加重，考慮可能是Ⅳ型偏黑人群皮膚激光黑色素吸收較多而導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)加重，從而使PIH消退更加緩慢，需要更長(zhǎng)的恢復(fù)期。鑒于本研究的局限性，對(duì)于遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的觀察需要擴(kuò)大樣本量，設(shè)計(jì)前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一度探索。

Q開(kāi)關(guān)755 nm紫翠寶石激光臨床多用于太田痣、雀斑等穩(wěn)定性色素病的治療，而對(duì)于色素細(xì)胞功能活躍的黃褐斑目前沒(méi)有較多使用經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)本次研究發(fā)現(xiàn)Q開(kāi)關(guān)755 nm紫翠寶石激光治療黃褐斑有一定療效，同時(shí)配合外用氨甲環(huán)酸抑制黑色素細(xì)胞活性及血管高反應(yīng)性，降低局部炎性反應(yīng)，防止或淡化黃褐斑激光后PIH，改善術(shù)后復(fù)發(fā)情況，療效優(yōu)于單一治療，可供臨床借鑒。