劉海峰，陳英

（陜西步長(zhǎng)高新制藥有限公司，陜西西安 710119）

原料藥的質(zhì)量與藥品質(zhì)量、安全性、有效性密切相關(guān)，目前仍按照藥品管理。原料藥處于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈上游，是制劑的重要組成部分，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的源頭。因此，企業(yè)應(yīng)了解影響原料藥質(zhì)量的各種因素，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理理念控制好這些因素中的關(guān)鍵內(nèi)容，持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥[1]。

原料藥按其來源可分為化學(xué)合成原料藥、植物原料藥和生物原料藥，不同來源原料藥均可根據(jù)其用途制成藥物制劑。但三者生產(chǎn)過程存在明顯差異，植物原料藥主要通過提取藥材中的有效成分獲得；生物原料藥主要借助發(fā)酵、酶催化等技術(shù)獲得，生產(chǎn)過程條件溫和；化學(xué)原料藥生產(chǎn)過程與普通化工產(chǎn)品生產(chǎn)類似，一般伴隨化學(xué)反應(yīng)，甚至需要高溫、高壓等條件，如果不能控制好生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，不僅不能獲得預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，甚至可能發(fā)生爆炸等安全事故。以下從人員、設(shè)備、物料、工藝以及環(huán)境5個(gè)方面對(duì)化學(xué)原料藥生產(chǎn)過程影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素進(jìn)行分析。

1 人員因素

1.1 資質(zhì)

每位員工必須具備與崗位相適應(yīng)的專業(yè)知識(shí)和技能。特別是一線生產(chǎn)操作人員，其專業(yè)化水平和技能直接決定著產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣和穩(wěn)定性，應(yīng)安排有一定化學(xué)背景知識(shí)或原料藥生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的人員參與生產(chǎn)。生產(chǎn)管理人員應(yīng)根據(jù)人員配備情況，針對(duì)關(guān)鍵崗位配備關(guān)鍵人員，避免因人員技能水平欠缺或不稱職而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量缺陷，造成質(zhì)量安全事故及經(jīng)濟(jì)損失。

1.2 培訓(xùn)

中國(guó)2010版GMP要求與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)，且培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與崗位的要求相適應(yīng)，并定期評(píng)估培訓(xùn)的實(shí)際效果[2]。因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)人員培訓(xùn)需求，堅(jiān)持實(shí)用原則，制定與特定崗位相適應(yīng)的培訓(xùn)計(jì)劃。培訓(xùn)過程中，切忌流于形式，否則既收不到成效，又為后續(xù)生產(chǎn)留下質(zhì)量安全隱患。

培訓(xùn)是一項(xiàng)需持續(xù)實(shí)施和改進(jìn)的工作，企業(yè)既要為新員工上崗做好崗前培訓(xùn)，還要針對(duì)新產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，以促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)。通過培訓(xùn)，一方面提高人員的業(yè)務(wù)技能，讓員工與具體崗位要求相匹配；另一方面，培訓(xùn)使員工具有GMP意識(shí)、質(zhì)量意識(shí)、責(zé)任意識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)防控意識(shí)。

2 設(shè)備因素

生產(chǎn)設(shè)備是直接與過程物料、原料藥接觸的裝備，其質(zhì)量好壞直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。（1）設(shè)備應(yīng)滿足工藝設(shè)計(jì)的預(yù)定用途，與特定原料藥的工藝密切結(jié)合。（2）直接接觸原料、中間體或原料藥的設(shè)備表面應(yīng)不會(huì)影響其質(zhì)量而導(dǎo)致超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度。設(shè)備材質(zhì)不應(yīng)與工藝物料有潛在反應(yīng)，避免產(chǎn)生雜質(zhì)、浸出物和脫落物而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響[3]。設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)所需的潤(rùn)滑油、加熱介質(zhì)和冷卻劑，不應(yīng)與中間體或原料藥接觸，此外，設(shè)備使用過程中還應(yīng)關(guān)注以下幾點(diǎn)。

2.1 設(shè)備確認(rèn)

設(shè)備在投入使用前應(yīng)確認(rèn)其是否滿足預(yù)期要求，確認(rèn)內(nèi)容包括材質(zhì)、攪拌、轉(zhuǎn)速、密封性、儀表校驗(yàn)以及管道閥門等。磅秤日常校驗(yàn)點(diǎn)必須包含日常稱量范圍。生產(chǎn)設(shè)備的確認(rèn)范圍應(yīng)包含生產(chǎn)過程中設(shè)備實(shí)際使用的參數(shù)。生產(chǎn)過程如有遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，應(yīng)對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，通過工藝過程物料輸送及關(guān)鍵參數(shù)控制與預(yù)期結(jié)果的一致性，驗(yàn)證系統(tǒng)的適用性及穩(wěn)定性。

2.2 設(shè)備操作

用于規(guī)范設(shè)備操作的規(guī)程應(yīng)放置在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，防止因操作不規(guī)范而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。操作人員應(yīng)做到“四懂”（懂性能、懂原理、懂結(jié)構(gòu)、懂用途）、“三會(huì)”（會(huì)操作、會(huì)保養(yǎng)、會(huì)排除故障）。此外，還應(yīng)做好設(shè)備的運(yùn)行狀態(tài)標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)人員準(zhǔn)確掌握設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)，避免因設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)缺失或不正確而導(dǎo)致誤判及誤操作，最終影響產(chǎn)品質(zhì)量。

2.3 設(shè)備維保及清潔

設(shè)備的維保與清潔對(duì)原料藥質(zhì)量具有潛在影響。定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行維保能夠保證設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)、減少故障頻率、降低設(shè)備故障對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)。例如，反應(yīng)釜電機(jī)長(zhǎng)期未維保，導(dǎo)致電機(jī)在生產(chǎn)過程突然停機(jī)，無法通過攪拌及時(shí)擴(kuò)散反應(yīng)熱，導(dǎo)致物料因局部過熱發(fā)生副反應(yīng)而產(chǎn)生過多雜質(zhì)，影響原料藥質(zhì)量，甚至可能會(huì)因局部過熱而發(fā)生安全事故。生產(chǎn)結(jié)束后，相關(guān)人員應(yīng)根據(jù)后續(xù)生產(chǎn)情況（換品種或同品種）對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，防止設(shè)備中殘留物料對(duì)其他產(chǎn)品造成污染。

3 物料因素

原料藥生產(chǎn)過程是物料的流轉(zhuǎn)過程，物料管理是原料藥質(zhì)量管理的核心，物料的質(zhì)量及管理水平直接影響原料藥的質(zhì)量。所有與原料藥生產(chǎn)有關(guān)的物料，包括關(guān)鍵起始物料、工藝助劑、催化劑、中間體及包裝材料等，均要符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方可投料使用。

關(guān)鍵起始原料作為原料藥的重要結(jié)構(gòu)片段，是決定原料藥質(zhì)量的重要組成部分。起始物料中所含雜質(zhì)以及這些雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物可能會(huì)被帶入到原料藥中，從而影響原料藥質(zhì)量。因此，應(yīng)根據(jù)起始物料生產(chǎn)企業(yè)提供的合成工藝路線及所用溶劑，對(duì)起始物料中的雜質(zhì)及各反應(yīng)工序可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析評(píng)估，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，最大限度地降低可能引入的雜質(zhì)。

物料貯存條件應(yīng)符合要求，避免因貯存不當(dāng)而影響物料質(zhì)量。同時(shí)應(yīng)做好物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)，包括物料名稱、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)等；使用物料時(shí)，一定要雙人復(fù)核，避免出現(xiàn)將未檢驗(yàn)或不合格物料投入使用，甚至投錯(cuò)物料的情況。

對(duì)于生產(chǎn)過程的中間體，一方面要根據(jù)研發(fā)階段確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，確保符合標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)入后序生產(chǎn)環(huán)節(jié)；另一方面，要對(duì)中間體進(jìn)行儲(chǔ)存穩(wěn)定性研究，并嚴(yán)格按照確定的儲(chǔ)存條件和時(shí)限進(jìn)行管理。生產(chǎn)過程中若需使用回收溶劑，要做好回收溶劑的標(biāo)準(zhǔn)控制，并進(jìn)行回收溶劑工藝驗(yàn)證，避免將回收溶劑中的雜質(zhì)帶入原料藥。

4 工藝因素

原料藥質(zhì)量不能僅依靠最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行控制和保證，必須對(duì)整個(gè)生產(chǎn)工藝過程加以嚴(yán)格控制。如何對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行有效而全面的控制是保證原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵。原料藥工藝的變化將導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)種類不同，最終影響產(chǎn)品質(zhì)量，因此生產(chǎn)過程不能隨意變更工藝過程和參數(shù)。

原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在工藝經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，深入了解物料、中間體等的屬性，研究關(guān)鍵物料與關(guān)鍵合成工藝之間的關(guān)系，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)合適的設(shè)計(jì)空間，以便某個(gè)工藝參數(shù)在一個(gè)確定的操作范圍內(nèi)變化時(shí)，不會(huì)影響原料藥質(zhì)量。基于QbD理念，企業(yè)應(yīng)在工藝開發(fā)階段選擇平頂型反應(yīng)，避免尖頂型反應(yīng)；應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)程中明確關(guān)鍵控制步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)，并在崗位操作規(guī)程中明確操作過程和控制范圍。需要關(guān)注的內(nèi)容包括投料比及投料順序、升/降溫速率、反應(yīng)溫度范圍、離心過程淋洗、干燥溫度及真空度、粉碎篩網(wǎng)目數(shù)及總混時(shí)間等，這些都會(huì)在不同程度上影響產(chǎn)品的雜質(zhì)、晶型及粒度分布情況等，最終影響產(chǎn)品質(zhì)量。

反應(yīng)終點(diǎn)監(jiān)測(cè)和中間體控制是構(gòu)成原料藥質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的規(guī)程監(jiān)測(cè)整個(gè)生產(chǎn)反應(yīng)進(jìn)程，借助過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）將關(guān)鍵性過程參數(shù)和質(zhì)量指標(biāo)控制在合理范圍，對(duì)關(guān)鍵中間體建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法，在工藝過程中嚴(yán)格有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量[4]。原料藥生產(chǎn)過程可進(jìn)行返工以獲得質(zhì)量更優(yōu)的產(chǎn)品，但應(yīng)避免采用重新加工，這是因?yàn)椴捎貌煌诔Ｒ?guī)生產(chǎn)的工藝，原料藥雜質(zhì)譜會(huì)發(fā)生變化，最終會(huì)影響原料藥質(zhì)量。

5 環(huán)境因素

原料藥生產(chǎn)環(huán)境包括外部環(huán)境和內(nèi)部環(huán)境。外部環(huán)境主要是所在區(qū)域的氣候情況，如我國(guó)北方某些地區(qū)會(huì)出現(xiàn)沙塵天氣，因此應(yīng)考慮廠房的適當(dāng)密閉性，避免生產(chǎn)過程中異物進(jìn)入物料；對(duì)于南方濕度較大的地區(qū)，應(yīng)注意廠房技術(shù)夾層的防霉設(shè)計(jì)，避免影響原料藥的微生物限度。

內(nèi)部環(huán)境，即原料藥車間的生產(chǎn)環(huán)境，應(yīng)保持車間內(nèi)環(huán)境整潔，有良好的照明和通風(fēng)。整潔的車間環(huán)境可以提升原料藥生產(chǎn)管理水平，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量管理有積極地推動(dòng)作用。臟亂差的車間環(huán)境有交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)影響原料藥的質(zhì)量?？刹捎谩?S”管理的方法進(jìn)行改善[5]。

非無菌原料藥生產(chǎn)時(shí)，精、烘、包工序必須在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。對(duì)于無菌原料藥暴露的環(huán)境，如出箱、取樣、分裝及多組分混合的開桶等操作需在B級(jí)背景下A級(jí)層流保護(hù)區(qū)進(jìn)行，現(xiàn)已逐漸發(fā)展為以隔離技術(shù)裝置為主。物料清潔室與潔凈區(qū)之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗，用于傳遞清潔或滅菌后的原輔料、包裝材料和其他物品。傳遞窗兩邊的傳遞門應(yīng)有防止同時(shí)打開的措施，且密封性好，易于清潔。

6 結(jié)語

人員、設(shè)備、物料、工藝和環(huán)境是原料藥生產(chǎn)過程影響產(chǎn)品質(zhì)量的5個(gè)主要因素，從生產(chǎn)物料投料至中間體生產(chǎn)、控制及最終成品的生產(chǎn)，整個(gè)過程及所有環(huán)節(jié)都必須對(duì)這些因素進(jìn)行有效監(jiān)控，防止影響產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)只有了解并控制好原料藥生產(chǎn)過程影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)要素，才能確保產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)過程中發(fā)生產(chǎn)品質(zhì)量問題時(shí)，相關(guān)企業(yè)可從以上各個(gè)因素進(jìn)行分析，找出原因、及時(shí)解決并制定預(yù)防措施，這對(duì)原料藥企業(yè)控制產(chǎn)品質(zhì)量有重要的指導(dǎo)作用。