孔羽，汪晶晶，路文革，王紅麗，代允義

商丘市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，商丘 476000

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指由各種小血管病理過程引起的腦白質和深部灰質損害的一系列臨床、影像學和病理綜合征[1]，易導致血管性認知障礙。由于CSVD的復雜性，目前仍缺乏有效的治療藥物[2]。臨床研究證實，中醫(yī)在防治老年神經(jīng)退行性疾病方面表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢[3]。養(yǎng)血清腦顆粒是一種用于治療頭痛的中成藥，已被證實具有養(yǎng)血平肝、活血通絡的功效[4]。該藥的臨床應用廣泛，但其藥理機制尚不明確[5]。研究提示，養(yǎng)血清腦顆粒可通過滋補肝臟和血液、促進血液循環(huán)及消除血瘀來治療慢性腦供血不足[6]。此外，由于CSVD患者的影像學表現(xiàn)并不能完全解釋其臨床癥狀[7]，因此，簡單評估藥物對CSVD患者認知功能的影響并不能完全體現(xiàn)患者的臨床獲益?；诖耍狙芯糠治隽薈SVD患者經(jīng)養(yǎng)血清腦顆粒治療前后腦白質核共振動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）灌注成像和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）參數(shù)的變化，旨在明確養(yǎng)血清腦顆粒二級預防CSVD患者認知功能障礙的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月～2020年11月期間本院收治的80例CSVD患者作為研究對象，采用隨機方法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組：男性20例，女性20例；年齡40～85歲，平均年齡（65.68±10.39）歲；觀察組：男性26例，女性14例；年齡44～83歲，平均年齡（67.08±10.24）歲。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有一定的可比性。本研究的實施倫理根據(jù)《赫爾辛基宣言》（2008年）。本方案由各參與現(xiàn)場指定的受試者審查委員會審查和批準（倫理批號L2019015）。

納入標準：①根據(jù)中國現(xiàn)行的《CSVD認知功能障礙臨床實踐指南》（2019版）[8]，CSVD認知功能障礙的診斷必須滿足：證實存在有認知功能障礙；證實存在有CSVD；確定CSVD是導致認知功能障礙的主要誘因。②患者或家屬自愿參與臨床研究并簽署知情同意書，且主動配合神經(jīng)心理學檢查。

排除標準：①顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）發(fā)現(xiàn)大血管病灶、腦出血、明顯腦動脈或頸動脈狹窄（狹窄率≥50%）者。②由其他惡性疾病或原因導致的腦白質病變者。③合并其他嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、肝腎功能障礙或惡性腫瘤者。④酒精或藥物依賴者、精神狀態(tài)異?；驀乐匾暵犝系K者。⑤不能根據(jù)醫(yī)護人員要求配合檢查者。若研究期間依從性差、中途自愿退出、使用與研究藥物有相同或近似作用/成份的中成藥者則被剔除本研究。

1.2 研究方法

所有患者入院后首先給予基本的生活方式干預和腦血管病基礎常規(guī)藥物治療，包括抗血小板聚集、抗凝、他汀類調(diào)脂藥物、降壓、血糖控制藥物以及腦神經(jīng)營養(yǎng)藥物、改善腦部微循環(huán)藥物等支持治療。對照組在常規(guī)用藥的基礎上給予鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050978，規(guī)格5mg]治療，1片/次，qd，睡前口服；觀察組在對照組基礎上給予養(yǎng)血清腦顆粒（天津天士力醫(yī)藥集團股份有限公司，國藥準字Z10960082，規(guī)格：每袋裝4g）進行治療，1袋/次，tid。兩組均連續(xù)使用8周后觀察各指標變化。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效認知功能評分

使用中文版蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[9]測量兩組整體認知功能，該量表是為認知功能障礙者創(chuàng)建和驗證的篩查工具，利用大約10min對患者的視覺空間/執(zhí)行功能、注意力與計算、命名、言語記憶、抽象能力、延遲回憶、定向力等進行初步評估。根據(jù)受教育程度偏倚進行校正，總分為0～30分，評分越高，認知功能恢復越好[10]。根據(jù)兩組臨床癥狀的改善和治療前后MoCA評分的改變評價臨床療效。判斷標準[10]如下：顯效，臨床癥狀得到顯著改善，同時MoCA評分進步>20%；有效，臨床癥狀有所改善，同時MoCA評分改善12%～20%；無效，臨床癥狀和MoCA評分未改善甚至惡化。總有效率（%）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腦血流灌注指標

選用美國GE Signa HDxt 3.0T核磁共振系統(tǒng)配合顱腦8通道相控陣頭表面線圈進行全腦常規(guī)MRI序列、ASL序列掃描，由2名放射科醫(yī)師在盲法前提下完成各種影像學征象評價。在標記后延遲時間1.5s的條件下進行3D ASL序列掃描，并將圖像進行AW station46工作站后處理，生成腦血流量圖，最終獲得平均通過時間（mean transit time，MTT）、局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）、局部腦血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）腦灌注相關參數(shù)值。

1.3.3 腦白質損傷程度

根據(jù) The Rotterdam Study[11]及 Fazekas 量表[12]分別對側腦室旁白質損傷和腦深部白質損傷進行評分。評分標準[13]如下：①側腦室旁白質高信號評分：腦室旁無腦白質病變表現(xiàn)為0分；發(fā)現(xiàn)帽狀或鉛筆樣薄層病變的病灶表現(xiàn)為1分；有光滑的暈圈樣病變表現(xiàn)為2分；有不規(guī)則側腦室旁高信號并延伸至腦深部白質表現(xiàn)為3分。②腦深部白質病變評分：無腦白質病變高信號表現(xiàn)為0分；有點狀腦白質病變高信號為1分；開始出現(xiàn)融合病灶表現(xiàn)為2分；出現(xiàn)大面積融合病灶表現(xiàn)為3分。最終結果為兩處腦白質病變區(qū)域評分之和，總分為6分。

1.4 安全性評估

分別于治療前和結束后收集兩組的隨訪數(shù)據(jù)。為了評估患者不良反應的發(fā)生情況，檢測了反映肝腎功能和肌酸激酶水平的項目。

1.5 質量控制

所有參與本試驗的研究人員將參加為期1天的培訓課程。所有量表的評估由對群體分布不知情的研究助理負責。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測小組的成員將定期檢查數(shù)據(jù)，并在數(shù)據(jù)統(tǒng)計之前監(jiān)測試驗進展。數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析由統(tǒng)計員控制。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 基線資料

兩組病程、飲酒史等基線資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有一定的可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較 n=40，±s，n（%）

表1 兩組基線資料比較 n=40，±s，n（%）

高中及以上對照組 65.68±10.39 7.53±4.11 8（20.0） 12（30.0） 17（42.5） 3（7.5） 13（32.5） 17（42.5） 23（57.5）觀察組 67.08±10.24 8.40±4.29 11（27.5） 13（32.5） 22（55.0） 5（12.5） 7（17.5） 13（32.5） 27（67.5）t/χ2 值 0.607 0.926 0.621 0.058 1.251 0.139 2.400 0.853 P值 0.546 0.357 0.431 0.809 0.263 0.709 0.121 0.356組別 年齡（歲） 病程（年）危險因素 文化水平飲酒史 吸煙史 高血壓病史糖尿病史高脂血癥病史初中及以下

2.2 MoCA評分變化

治療前，兩組各維度評分比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；治療8周后，兩組各維度評分及MoCA總分均升高（P<0.05），且觀察組MoCA總分均高于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組MoCA 分項評分及總評分比較 n=40，±s，分

表2 兩組MoCA 分項評分及總評分比較 n=40，±s，分

視空間/執(zhí)行力 注意力與計算 命名 語言治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 2.73±1.06 3.48±1.01 3.13±1.15 4.15±1.03 1.33±0.92 2.25±0.74 1.45±0.78 2.30±0.67觀察組 2.45±0.98 4.38±0.65 2.95±1.08 4.93±0.85 1.50±0.93 2.55±0.67 1.50±0.78 2.68±0.52 t值 1.227 4.739 0.722 3.694 0.822 1.901 0.287 2.834 P值 0.224 <0.001 0.473 <0.001 0.414 0.061 0.775 0.006組別抽象能力 延遲回憶 定向力 MoCA總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 0.75±0.71 1.58±0.42 2.05±1.13 3.40±0.91 3.35±1.12 4.48±0.96 14.79±3.15 21.64±2.73觀察組 0.83±0.64 1.73±0.40 2.20±1.04 3.85±0.97 3.28±1.03 5.05±0.87 14.71±3.28 25.17±2.56 t值 0.529 1.636 0.618 2.140 0.291 2.783 0.111 5.965 P值 0.598 0.106 0.539 0.036 0.772 0.007 0.912 <0.001組別

2.3 臨床療效

治療8周后，觀察組治療總有效率（92.5%）高于對照組（70.0%，P<0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 n=40，n（%）

2.4 腦白質病變評分

治療前，兩組腦白質病變評分比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；治療8周后，兩組腦白質病變評分均低于治療前，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表4。

表4 兩組腦白質病變評分比較 n=40，±s，分

表4 兩組腦白質病變評分比較 n=40，±s，分

組別 治療前 治療后 配對樣本t值 P值對照組 4.73±1.32 2.90±1.31 12.051 <0.001觀察組 4.63±1.25 1.95±1.15 16.546 <0.001獨立樣本t值 0.348 3.447 - -P值 0.729 0.001 - -

2.5 腦血流灌注指標

治療前，兩組MTT、rCBV、rCBF腦血流灌注參數(shù)值比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；治療8周后，兩組腦血流灌注各參數(shù)均較治療前改善，其中MTT值降低，而rCBV、rCBF值升高。觀察組腦血流灌注各參數(shù)改善更為顯著（P<0.05）。見表5。

表5 兩組腦血流灌注指標比較 n=40， ±s

表5 兩組腦血流灌注指標比較 n=40， ±s

MTT（s） rCBV（ml/100g） rCBF[ml /（100g·min）]治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 9.93±1.13 7.78±0.97 1.68±0.64 1.98±0.52 16.32±2.42 18.39±1.87觀察組 10.21±1.20 6.55±1.85 1.72±0.58 2.23±0.41 16.83±2.76 20.64±2.12 t值 1.074 5.969 0.293 2.388 0.879 5.034 P值 0.286 <0.001 0.770 0.019 0.382 <0.001組別

2.6 不良反應的發(fā)生情況

在整個試驗過程中，兩組反映肝腎功能和肌酸激酶功能的項目檢查結果均正常。在觀察組中，3例患者在第12、14天和38天時出現(xiàn)輕微惡心癥狀，可耐受，后通過調(diào)節(jié)飲食，其惡心癥狀基本緩解。這3例患者均同意繼續(xù)參與研究治療。

3 討論

腦小血管作為腦組織血供的重要組成單位，對維持腦功能具有重要作用。隨著年齡的增長，衰老和高血壓會導致CSVD。CSVD發(fā)病隱匿且發(fā)病機制復雜，因此，CSVD被認為是導致腦梗死、血管性癡呆等嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要原因之一[14]。由于腦小血管病變結構隱匿，包括小動脈、微動脈、毛細血管、小靜脈等，早期不易察覺，因此漏診率較高，但其帶來的危害不容忽視[1]。目前，CSVD的發(fā)病機制尚不明確，臨床也多以二級預防為主，且缺乏理想的特效藥物。臨床治療主要以抗栓、抗凝、降壓、調(diào)脂、血糖控制以及腦神經(jīng)營養(yǎng)藥物等為主，其中調(diào)脂或降壓藥物可能由于降壓過度或減慢心率等引起皮質下凸面位置供血不足，進而造成患者的認知功能減退[15]。因此，開發(fā)新的治療策略來減輕CSVD損傷至關重要。

中醫(yī)學認為，對于CSVD的治療講究扶正祛邪，通過整體調(diào)控來減輕腦白質損傷、恢復腦部功能[1-3]。養(yǎng)血清腦顆粒是臨床上常用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種中成藥，以中醫(yī)傳統(tǒng)名方“四物湯”為基礎，佐以雞血藤、夏枯草、決明子等活血通絡、平肝潛陽的中藥成份，具有良好的抗凝、抗栓、降壓及擴張血管等作用[4，6]。劉露等[16]報道表明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合鹽酸樂卡地平可明顯改善后循環(huán)缺血合并高血壓患者的臨床癥狀。此外，馬春潮等[17]發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒與可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合使用可促進CSVD患者的腦部微循環(huán)，從而有效地改善CSVD患者的認知功能障礙。目前尚無公認的標準方案[8]來治療或延緩CSVD引起的認知功能下降，而中西醫(yī)結合有望成為減緩其進展的最佳途徑之一。本研究共納入了80例CSVD患者，結果顯示，觀察組在給予養(yǎng)血清腦顆粒連續(xù)治療8周后，MoCA評分較治療前顯著提高，且神經(jīng)功能改善優(yōu)于對照組，尤其對視覺空間/執(zhí)行功能、注意力與計算、言語記憶、延遲回憶、定向力改善最為顯著。

CSVD被認為是皮質下血管性癡呆的一種重要病因。深部灰質和白質結構中廣泛的缺血性腦白質病變和多發(fā)腔隙性梗死顯示了皮質下血管性癡呆的重要神經(jīng)影像學改變[1-3]。從前額葉皮質到基底節(jié)、海馬和內(nèi)側顳葉的平行回路的缺血性中斷，可導致患者的大腦嚴重萎縮，并加重認知功能障礙[18]。本研究結果表明，治療8周后，兩組腦白質損傷評分均較治療前顯著降低，提示CSVD患者普遍存在局部腦血流灌注不足，腦代謝儲備力不足以代償rCBF和rCBV下降，進而導致腦白質細微結構完整性受損。腦血流灌注降低則是CSVD發(fā)生認知功能障礙的一個最重要的原因[1-3，19]。此外，本研究結果表明，經(jīng)治療后，對照組和觀察組rCBV、rCBF參數(shù)值均降低，MTT值增加，提示鹽酸多奈哌齊片作為可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可改善患者腦白質完整性和腦血流灌注，其作用機制可能與抑制大腦組織中的乙酰膽堿酶活性，從而增強腦內(nèi)區(qū)域神經(jīng)傳導功能和信息整合速度有關。觀察組腦供血不足和腦白質損傷情況較對照組改善更為顯著，提示鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合使用養(yǎng)血清腦顆?？蛇M一步擴張腦血管，增加腦血流灌注，以達到改善腦白質完整性和認知功能障礙的目的。

綜上所述，養(yǎng)血清腦顆粒可顯著改善患者認知功能障礙，增加腦血流灌注和逆轉腦白質微結構完整性損傷。本研究為養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合西醫(yī)治療方案的臨床應用提供了一定的循證醫(yī)學證據(jù)支持。但仍有必要進行納入更多臨床樣本的長期研究，以為臨床治療CSVD提供一定的參考。