許金，張青，王皓，張怡，程培育，高飛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010

2020年世界衛(wèi)生組織（WHO）癌癥報(bào)告指出，乳腺癌已超過(guò)肺癌，成為全球第一大腫瘤[1]。另?yè)?jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌患者中大約有70%為激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性[2]。周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制劑用于治療HR+/HER2-晚期乳腺癌獲得了國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南的一致推薦[3-4]。阿貝西利為一種新型CDK4/6抑制劑，MONARCH2及MONARCH3研究結(jié)果證實(shí)其抗腫瘤療效顯著，主要不良反應(yīng)為腹瀉及中性粒細(xì)胞減少[5]。本研究通過(guò)觀察四神丸加味方、阿貝西利及內(nèi)分泌藥物聯(lián)合治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效及安全性，以期為中藥聯(lián)合阿貝西利臨床應(yīng)用更加安全有效提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2021年3月～2022年8月本院收治的應(yīng)用四神丸加味方聯(lián)合阿貝西利治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者共24例，根據(jù)用藥情況分為四神丸加味方聯(lián)合阿貝西利及芳香化酶抑制劑組（SAA組，n=11）、四神丸加味方聯(lián)合阿貝西利及氟維司群組（SAF組，n=13）。入組患者均為女性；年齡36～79歲，中位年齡為59歲；腫瘤轉(zhuǎn)移部位分布情況：骨16例（66.7%）、淋巴結(jié)11例（45.8%）、肺10例（41.7%）、肝7例（29.2%）、胸壁3例（12.5%）、胸膜2例（8.3%）、腦1例（4.2%）、腦膜1例（4.2%）、胰腺1例（4.2%）、腎上腺1例（4.2%）；隨訪時(shí)間2～18個(gè)月，中位隨訪時(shí)間4個(gè)月。兩組患者性別、中位年齡情況見(jiàn)表1，腫瘤轉(zhuǎn)移部位分布情況見(jiàn)表2。

表1 兩組性別、中位年齡情況

表2 兩組腫瘤轉(zhuǎn)移部位分布情況 n（%）

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為HR+/HER2-晚期乳腺癌者。②絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后，新輔助或輔助內(nèi)分泌治療中、輔助內(nèi)分泌治療后≤12個(gè)月或晚期一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展者；晚期患者，未行內(nèi)分泌治療或正在接受一線內(nèi)分泌治療過(guò)程中。③有接受中藥治療意愿者。④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月者。⑤卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance score，KPS）≥60分者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有胃腸道疾病史者。②既往有血液系統(tǒng)疾病史者。③曾對(duì)阿貝西利、來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦、氟維司群、戈舍瑞林藥物成份過(guò)敏者。④對(duì)中藥成份過(guò)敏者。

1.2 治療方案

初始內(nèi)分泌治療患者給予阿貝西利片（Lilly del Caribe Inc.，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200069，規(guī)格150mg）150mg/次，po，bid；芳香化酶抑制劑包括來(lái)曲唑片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格2.5mg）2.5mg/次或阿那曲唑片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133110，規(guī)格1mg）1mg/次或依西美坦片（Pfizer Italia s.r.l.，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160052，規(guī)格25mg）25mg/次，po，qd。絕經(jīng)前患者加用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑[Astra Zeneca UK Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160259，規(guī)格3.6mg/支（以戈舍瑞林計(jì)）]3.6mg/次，ih，q28d[3]。

既往曾接受過(guò)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展者給予阿貝西利片150mg/次，po，bid，氟維司群注射液（Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，注冊(cè)證號(hào) H20171199，規(guī)格 5ml∶0.25g）500mg，im，q28d。絕經(jīng)前患者加用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑 3.6mg/次，ih，q28d[3]。

所有患者均服用自擬中藥四神丸加味方（其基礎(chǔ)方四神丸出自明代醫(yī)家王肯堂著作《證治準(zhǔn)繩·類(lèi)方》），處方如下：補(bǔ)骨脂10g，肉豆蔻10g，吳茱萸5g，五味子10g，生黃芪30g，黨參15g，炒白術(shù)20g，炒山藥20g，干姜8g，炙甘草6g，雞血藤30g，川芎10g。上方水煎200ml，每日1劑，早晚分服。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版對(duì)有可測(cè)量病灶的患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）[6]?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 安全性指標(biāo)

觀察主要不良反應(yīng)類(lèi)型，包括腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。統(tǒng)計(jì)治療開(kāi)始至首次腹瀉發(fā)生時(shí)間、治療開(kāi)始至3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間、腹瀉及中性粒細(xì)胞減少的緩解時(shí)間。

根據(jù)通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0版[7]，腹瀉分級(jí)如下：①1級(jí)。每日排便次數(shù)較基線增加<4次。②2級(jí)。每日排便次數(shù)較基線增加4～6次。③3級(jí)。每日排便次數(shù)較基線增加≥7次；失禁；需要住院治療；造瘺口排除物較基線重度增加；限制自我照顧。④4級(jí)。危及生命的結(jié)局；需要緊急干預(yù)。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分級(jí)如下：①1級(jí)。1.5×109/L≤中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<2×109/L。②2級(jí)。1.0×109/L≤中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L。③3級(jí)。0.5×109/L≤中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L。④4級(jí)。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，利用Excel 2003軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組臨床療效比較結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效 n（%）

2.2 安全性評(píng)價(jià)

2.2.1 腹瀉發(fā)生率

兩組腹瀉發(fā)生率比較結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組腹瀉發(fā)生率 n（%）

2.2.2 治療開(kāi)始至首次腹瀉發(fā)生中位時(shí)間、腹瀉持續(xù)中位時(shí)間

兩組治療開(kāi)始至首次腹瀉發(fā)生中位時(shí)間、腹瀉持續(xù)中位時(shí)間見(jiàn)表5。

表5 兩組治療開(kāi)始至首次腹瀉發(fā)生中位時(shí)間、腹瀉持續(xù)中位時(shí)間 天

2.2.3 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率

兩組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率見(jiàn)表6。

表6 兩組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率 n（%）

2.2.4 治療開(kāi)始至發(fā)生3級(jí)中性粒細(xì)胞減少中位時(shí)間、中性粒細(xì)胞減少緩解中位時(shí)間

兩組治療開(kāi)始至發(fā)生3級(jí)中性粒細(xì)胞減少中位時(shí)間、中性粒細(xì)胞減少緩解中位時(shí)間見(jiàn)表7。

表7 兩組治療開(kāi)始至發(fā)生3級(jí)中性粒細(xì)胞減少中位時(shí)間、中性粒細(xì)胞減少緩解中位時(shí)間 天

3 討論

阿貝西利是一種新型CDK4/6抑制劑，具有獨(dú)特作用機(jī)制。CDK4和CDK6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過(guò)與細(xì)胞周期蛋白D（cyclin D）形成復(fù)合物，磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb蛋白），繼而釋放E2F轉(zhuǎn)錄因子（E2F transcription factor），使細(xì)胞從G1期（DNA合成前期）進(jìn)入S期（DNA合成期）[8]。阿貝西利可通過(guò)抑制CDK4/6激酶的活性，阻滯細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。阿貝西利對(duì)CDK4的選擇性是CDK6的近14倍，持續(xù)不間斷使用可導(dǎo)致持久的細(xì)胞周期停滯。臨床前研究證實(shí)，阿貝西利不僅能阻滯腫瘤細(xì)胞增殖，還可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的衰老和凋亡[9]。MONARCH3研究結(jié)果顯示，阿貝西利聯(lián)合非甾體芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）治療 HR+/HER2-晚期乳腺癌的ORR達(dá)61%；MONARCH2研究顯示，阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的ORR達(dá)48.1%。本研究SAA組治療HR+/HER2-晚期乳腺癌ORR為55.6%，DCR為88.9%；SAF組ORR為55.6%，DCR為100%。對(duì)比MONARCH2及MONARCH3的研究結(jié)果，在阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用四神丸加味方的抗腫瘤療效似有升高的趨勢(shì)。

阿貝西利最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉，大多發(fā)生在用藥早期，但隨著治療周期的延長(zhǎng)，腹瀉的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可顯著降低。MONARCH3中，阿貝西利聯(lián)合NSAI組的所有級(jí)別腹瀉發(fā)生率為81%，3級(jí)腹瀉發(fā)生率為9%；MONARCH2中，阿貝西利聯(lián)合氟維司群組所有級(jí)別腹瀉發(fā)生率為86%，3級(jí)腹瀉發(fā)生率為13%。MONARCH2及MONARCH3研究的合并數(shù)據(jù)中腹瀉的特點(diǎn)為：治療開(kāi)始至首次發(fā)生腹瀉中位時(shí)間為6～8天，腹瀉持續(xù)時(shí)間為6～12天。本研究SAA組所有級(jí)別腹瀉發(fā)生率為54.5%，3級(jí)腹瀉的發(fā)生率為0%；治療開(kāi)始至首次腹瀉發(fā)生中位時(shí)間為29天，腹瀉持續(xù)中位時(shí)間為7天；SAF組所有分級(jí)的腹瀉發(fā)生率為53.8%，3級(jí)腹瀉的發(fā)生率為7.7%；治療開(kāi)始至首次腹瀉發(fā)生中位時(shí)間12天，腹瀉持續(xù)中位時(shí)間2天。阿貝西利的另一常見(jiàn)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少。MONARCH3中，阿貝西利聯(lián)合NSAI組所有級(jí)別中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為80%，3級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為19%；MONARCH2中，阿貝西利聯(lián)合氟維司群組所有級(jí)別中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為87%，3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為29%；至出現(xiàn)≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少的中位時(shí)間為29～33天，緩解中位時(shí)間為11～15天[5，10-11]。本研究中，SAA組所有級(jí)別的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為45.5%，3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為18.2%，治療開(kāi)始至發(fā)生3級(jí)中性粒細(xì)胞減少的中位時(shí)間為24天，中性粒細(xì)胞減少的緩解中位時(shí)間為2.5天；SAF組所有級(jí)別的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為84.6%，3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為23.1%，治療開(kāi)始至發(fā)生3級(jí)中性粒細(xì)胞減少的中位時(shí)間為29天，中性粒細(xì)胞減少的緩解中位時(shí)間為6天。該結(jié)果提示，中藥四神丸加味方聯(lián)合阿貝西利及內(nèi)分泌治療的安全性良好，未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

在既往的臨床應(yīng)用中，本院觀察到阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療期間，患者常表現(xiàn)為畏寒、腰膝酸冷、大便稀溏甚至完谷不化、久瀉不止、腹脹、食少、乏力、面色晄白、舌淡、苔白、脈沉細(xì)無(wú)力。本疾病階段屬于中醫(yī)“泄瀉”“虛勞”范疇，中醫(yī)辨證屬于脾腎陽(yáng)虛、氣血不足。腎為先天之本，脾為后天之本、氣血生化之源，腎陽(yáng)虛則不能暖脾，難以腐熟水谷，水谷失于運(yùn)化，積谷為滯，濕滯內(nèi)生，遂成泄瀉；脾虛則氣血生化乏源，無(wú)以榮養(yǎng)四肢百骸，遂成虛勞[12]。四神丸加味方中，補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎助陽(yáng)，溫脾止瀉；肉豆蔻溫中澀腸；吳茱萸散寒止痛，降逆止嘔，助陽(yáng)止瀉；五味子收斂固澀；生黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，益衛(wèi)固表；黨參補(bǔ)中益氣，健脾益肺；炒山藥補(bǔ)腎健脾止瀉；干姜溫中散寒，回陽(yáng)通脈，溫肺化飲，以助運(yùn)化；炙甘草健脾益氣；雞血藤活血補(bǔ)血；川芎行氣活血。全方共奏溫補(bǔ)脾腎、澀腸止瀉、活血養(yǎng)血之功[13-14]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，四神丸加味方中多種成份具有抗腫瘤、止瀉、升白作用。補(bǔ)骨脂可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、干擾腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲、降低腫瘤細(xì)胞黏附能力進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的作用[15]；肉豆蔻的乙酸乙酯部位能誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞BEL-7402凋亡[16]；吳茱萸堿可通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)通路活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮抗腫瘤作用[17]；雞血藤通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和自噬、阻滯腫瘤細(xì)胞周期和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移而發(fā)揮抗腫瘤作用[18]，雞血藤水提物可有效升高環(huán)磷酰胺致白細(xì)胞低下模型大鼠的白細(xì)胞水平[19]。四神丸從機(jī)械屏障、免疫屏障、腸道菌群及化學(xué)屏障等多個(gè)方面對(duì)腸道黏膜屏障起到保護(hù)作用[20]。黃芪多糖可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，間接調(diào)控腫瘤微環(huán)境中相關(guān)因子，抑制腫瘤微環(huán)境炎癥反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移發(fā)展[21]；山藥多糖具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)腸道菌群平衡等作用[22]。

綜上所述，四神丸加味方可溫補(bǔ)脾腎、澀腸止瀉、活血養(yǎng)血，與阿貝西利聯(lián)合使用似有提高療效的趨勢(shì)，還可降低不良反應(yīng)（腹瀉、中性粒細(xì)胞減少）發(fā)生率，延遲治療開(kāi)始至首次腹瀉發(fā)生時(shí)間、治療開(kāi)始至3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間，縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間和中性粒細(xì)胞減少的緩解時(shí)間。本研究中位隨訪時(shí)間較短，樣本量較少，結(jié)果可能存在偏倚，但其為具有溫補(bǔ)脾腎、澀腸止瀉、活血養(yǎng)血功效的中藥聯(lián)合阿貝西利臨床應(yīng)用更加安全有效進(jìn)行了初步探索，為將來(lái)進(jìn)一步開(kāi)展多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)和依據(jù)。