齊培蘭
(河南科技職業(yè)大學,河南周口 466000)
近年來,隨著人們生活方式的改變,癌癥的發(fā)病率和死亡率有明顯增高的趨勢。常用的治療方法,如化療、放療和外科手術,也只能為患者提供相對有限的生存率[1]。而隨著納米技術的不斷進步和應用,為癌癥的治療提供了前所未有的機會。與傳統的治療方式相比,納米載藥系統具有被動或主動靶向性、控制/持續(xù)藥物釋放等優(yōu)點,能在很大程度上提高患者治療依從性;并且納米載藥系統具有較好的生物相容性、可修飾的外殼、特定功能的納米材料等特性,能顯著改善藥物的物化性質,增強納米載藥系統的高滲透長滯留效應(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR效應)、降低藥物的毒性[2]。目前,比較常見的納米載體系統有納米聚合物膠束、納米脂質體、納米膠囊、納米凝膠等幾種,其中納米聚合物膠束由于其獨特的核-殼結構(難溶性的藥物可以包載于膠束的疏水內核里),在納米傳遞系統領域獲得研究者的廣泛關注[3]。
研究發(fā)現,海洋貽貝蛋白分泌液中含有大量類似兒茶酚類的化合物,可以吸附在不同的物質表面,受到很多研究者關注[4]。多巴胺是常見的一類兒茶酚類衍生物,有較好的生物降解性和相容性,在生物領域,特別是納米藥物傳遞系統,有廣闊的發(fā)展空間[5]。苯硼酸及其衍生物結構比較特殊,化學性質較活潑,在有機合成及分子識別領域、生物材料、生物醫(yī)學等方面也有較多優(yōu)勢。在近年來的研究中發(fā)現,苯硼酸及其衍生物在納米載藥體系也具有較好的前景。
隨著生物技術和現代醫(yī)學的快速發(fā)展,越來越多的仿生材料被用于生物醫(yī)學領域,并取得了較好的效果。兒茶酚是一類酚類衍生物,類似于海洋貽貝蛋白分泌液,具有較強的黏附性,在自然界廣泛存在,常與抗菌材料(金屬納米粒子和半導體材料)結合使其黏附在不同基材的表面,達到廣譜的抗菌作用[6]。兒茶酚及其衍生物在動物體內不會影響正常細胞的生長和繁殖,在短時間內可以快速降解,也可以被體內的一些微生物分解,具有較好生物相容性;兒茶酚類物質可以顯著增強內皮細胞生長功能,改善心血管疾病患者的治療效果;還可以作為重要的醫(yī)藥中間體,用于制造丁子香酚、黃連素、止咳素和異丙腎上腺素等[7];還可用于體內癌細胞診斷、光熱治療、生物成像和藥物運送[8-9]及抗氧化劑、染料、香料等的制備[10]。由于獨特的官能團結構,兒茶酚及其衍生物具有多種生物活性和功能,在納米技術、材料科學、生物醫(yī)藥等領域引起研究者的廣泛關注[11]。
兒茶酚類衍生物中含有多個活性基團,如羧基、氨基、酚羥基等,因此可以和多種功能性分子發(fā)生化學反應。多巴胺是兒茶酚類物質主要的衍生物之一,具有類似兒茶酚類物質的性質,研究者通常將其與其他功能性單體結合,聚合成多功能高分子聚合物,從而在多個領域發(fā)揮作用[12]。
將多巴胺的鄰苯二酚結構引入到納米載藥體系中,鄰苯二酚基團可以與含硼酸基團類的化合物在堿性條件下形成具有pH敏感性的可逆性共價鍵—硼酸酯鍵,在弱酸環(huán)境下此鍵斷裂,從而達到pH敏感性釋放的目的[13-14]。并且,多巴胺上的鄰苯二酚基團在聚合物納米膠束的制備過程中可以互相交聯,用其包載藥物可以顯著提高納米制劑的穩(wěn)定性,極大地降低了藥物在傳遞過程中發(fā)生突釋帶來的副作用。
WANG等[15]首先合成聚多巴胺納米粒子(PDA),然后將聚乙二醇(PEG)修飾到聚多巴胺納米粒子上,并用其包載化療藥阿霉素(DOX)和羥基喜樹堿(SN38),阿霉素本身具有弱的pH敏感性,因此合成的PDA-PEG/DOX/SN38是集光療、化療以及pH敏感性于一體的聚合物納米粒。實驗結果證明,聚多巴胺載藥納米粒各方面表征都比較好;體內藥效學實驗更進一步說明聚多巴胺載藥納米粒在癌癥治療方面的優(yōu)越性。
有機硼酸化合物是一種安全無毒的有機弱酸,隨時可以脫去有機官能團變成普通的無機硼酸,因此常被稱為“綠色安全催化劑”;在有機合成中,由于對環(huán)境污染比較小、成本低及性質穩(wěn)定等優(yōu)點,常被作為中間體,在有機合成及分子識別領域的應用和發(fā)展受到很多研究者的關注[16]。苯硼酸及其衍生物化學性質比較活潑,可以與大多數含有羥基的化合物結合,通過硼酸酯鍵形成可逆的共價絡合物,包括糖基化血紅蛋白、糖脂、兒茶酚類、糖蛋白、核苷酸類、多糖類等物質。這些都是生物體內普遍存在的物質,因此研究者常將其運用到生命活動的調節(jié)以及自律式納米藥物傳遞系統中。
糖尿病是由很多病因引起的一種代謝性疾病,Ⅰ型糖尿病的治療由于長期持續(xù)注射胰島素,常導致患者耐受性較差。因此,很多研究者[17-18]根據苯硼酸及其衍生物獨特的結構特征,將其與含有較多羥基的葡萄糖形成可逆性配合物,制備成具有血糖響應型的自律式胰島素給藥系統,從而實現對胰島素的釋放量進行自律式管控。除此之外,生物體內的細胞膜上也含有大量的含有羥基結構的糖基化物質,如糖脂和糖蛋白等,因此,苯硼酸及其衍生物在生物材料領域也得到了廣泛的應用和關注[19]。苯硼酸及其衍生物也有很好的抗菌作用,常用于皮膚消毒、殺菌等,BROSS等[20]在2004年首次報道合成了蛋白酶體抑制劑抗癌藥物—硼替佐米,苯硼酸及其衍生物在生物醫(yī)學等領域的應用與地位逐漸獲得提升。
苯硼酸類物質可以與葡萄糖類及兒茶酚類物質的酚羥基基團共價結合,形成具有葡萄糖響應及pH響應的可逆性硼酸酯鍵,可以在弱酸環(huán)境下斷裂。根據這一特性,研究人員設計了一系列具有pH敏感性的納米載藥體系,用于糖尿病及癌癥等疾病的治療。WANG等[21]通過可逆加成-斷裂鏈轉移(RAFT)聚合法分別合成了含有兒茶酚基團的三嵌段聚合物mPEG-PCL-P(DMA)、含苯硼酸結構的聚合物mPEGPCL-P(VBA);在堿性條件下,聚合物mPEG-PCLP(DMA)中DMA基團上的鄰苯二酚結構與聚合物mPEG-PCL-P(VBA)中VBA基團上的硼酸共價結合,從而構建了具有pH敏感性的納米膠束體系;將其作為難溶性藥物阿霉素的載體,從而實現了納米載藥系統靶向釋藥的目的;實驗結果證實,納米載藥混合膠束對肝癌細胞具有明顯的抑制作用。
MA等[22]先后合成了兩種聚合物:含糖聚合物P(AA-co-AGA)和含有硼酸基團的嵌段聚合物PEG-b-P(AA-co-APBA);這兩種聚合物共價結合形成具有葡萄糖響應性、可逆性硼酸酯鍵的混合膠束,該膠束隨著含糖聚合物含量的降低從而增強了葡萄糖的敏感性,可將其作為胰島素的載體,在糖尿病治療中有較好的應用潛力。
納米藥物傳遞系統作為一種新型的治療技術,以其特有的性質和結構在新型藥物治療系統的研究中受到廣泛關注,尤其是在材料科學、醫(yī)學成像、腫瘤診斷及治療等領域。目前,多數的抗腫瘤藥物水溶性較差,導致其在臨床上的應用受到很大的限制。而納米藥物傳遞系統具有獨特結構,用來傳遞抗腫瘤藥可以克服藥物在臨床應用中的缺陷,增強藥物的靶向性并減少藥物的毒副作用。兒茶酚及其衍生物在體內具有較好的生物相容性和降解性,苯硼酸及其衍生物化學性質比較活潑,可以與體內多數含有羥基的化合物共價結合,形成可逆的共價鍵。因此,兒茶酚類物質、苯硼酸及其衍生物的納米載藥體系開發(fā)是未來靶向釋藥領域的研究熱點。