錢慎怡 龐桂芬 楊林瀛

皮肌炎是一種以皮膚和肌肉病變?yōu)樘卣鞯奶匕l(fā)性炎癥性肌病，這種罕見的自身免疫性疾病可能與副腫瘤形式的惡性病理有關(guān)。該病易出現(xiàn)肺部受累的臨床表現(xiàn)，但嚴(yán)重程度因人而異。目前研究發(fā)現(xiàn)一種與抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白 5 抗體(抗 MDA5 Ab)有關(guān)的皮肌炎分型，這種抗體存在于 5%～30% 的皮肌炎患者中[1]?？筂DA5抗體陽(yáng)性皮肌炎(MDA5+DM) 是一種罕見的自身免疫性疾病，主要在東亞報(bào)道?？筂DA5抗體陽(yáng)性皮肌炎是一種難治性疾病，由于易合并快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病 (RP-ILD)，死亡率非常高，自發(fā)性縱隔氣腫 (PNM)、磨玻璃影 (GGO) 和實(shí)變等胸部CT改變?yōu)槠渲匾卣鱗2]。該病其他典型的臨床表現(xiàn)包括 DM 特異性皮疹(Gottron 丘疹、天芥菜皮疹等)。然而抗MDA5 抗體陽(yáng)性皮肌炎發(fā)病率低，而且患者首診科室往往是非風(fēng)濕免疫科，所以極易誤診，從而導(dǎo)致預(yù)后不良[3]。

現(xiàn)回顧性分析自2020年6月1日—2021年12月1日于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療的8例抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎患者的臨床資料，以提高對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎間質(zhì)性肺疾病患者的認(rèn)識(shí)。

臨床資料

8例患者均因呼吸系統(tǒng)癥狀入院，臨床癥狀包括咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、發(fā)熱等，胸部CT可見不同程度的間質(zhì)性改變，住院期間查肌炎相關(guān)抗體譜結(jié)果回報(bào)均為抗MDA5抗體陽(yáng)性。

一、 一般資料

本研究共納入8例患者，其中有3位為男性，5位為女性，年齡中位數(shù)為52歲，年齡(50±21)歲，發(fā)病至就診時(shí)間為(0.9±0.6)個(gè)月。其中皮肌炎(DM)7例,年齡(50±21)歲,男女比為 2 ∶5，發(fā)病至就診時(shí)間為(0.65±0.35)個(gè)月；臨床無肌病性皮肌炎(CADM)1例，年齡67歲，為男性，發(fā)病至就診時(shí)間為1.5個(gè)月(見表1)。

二、臨床表現(xiàn)

①癥狀：7例表現(xiàn)為咳嗽，4例表現(xiàn)為呼吸困難。5例表現(xiàn)為 Gottron 疹(表現(xiàn)為近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)伸側(cè)的脫屑樣皮疹)。6例表現(xiàn)為向陽(yáng)疹(具體表現(xiàn)為眶周水腫性皮疹、披肩征、V 字征)。1例表現(xiàn)為全身皮疹。6例表現(xiàn)為技工手。1例有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，為雙膝關(guān)節(jié)疼痛。5例出現(xiàn)關(guān)節(jié)酸痛表現(xiàn)。②實(shí)驗(yàn)室檢查:8例均為抗MDA5抗體陽(yáng)性，5例合并抗 Ro-52 抗體陽(yáng)性，3例合并抗核抗體陽(yáng)性(均為低滴度)。1例患者肌酸激酶、乳酸脫氫酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶均正常，其余7例均有其中一種或多種指標(biāo)的升高。1例C-反應(yīng)蛋白在正常范圍內(nèi),另外7例C-反應(yīng)蛋白(45.4±33.9) mg/L。3例鐵蛋白 > 1500 ng/mL,1例鐵蛋白為1138 ng/mL。其中3例入院時(shí)血?dú)夥治鎏崾境霈F(xiàn)低氧血癥，其中1例為中度低氧血癥。③內(nèi)鏡檢查：3例完善支氣管鏡檢查，未找到病原學(xué)證據(jù)。其余患者因不能耐受或拒絕行支氣管鏡檢查。④肺部影像學(xué)檢查：8例均接受胸部高分辨率CT檢查，其中7例均表現(xiàn)為不同程度的ILD，1例無明顯異常。3例病程初期即進(jìn)展為快速進(jìn)展型 ILD(見表1)。

三、診療情況

8例患者均因出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀而于呼吸科住院治療，7例初診為“間質(zhì)性疾病”，1例初診為“發(fā)熱”，入院后仔細(xì)詢問病史并查體可見不同部位及程度的皮疹，而后完善肌炎特異性抗體、炎癥指標(biāo)、篩查間質(zhì)性肺疾病繼發(fā)因素等相關(guān)檢查后確診為抗 MDA5 抗體陽(yáng)性皮肌炎(見表1)。

四、確診、治療及預(yù)后

8例患者自發(fā)病至就診時(shí)間(30.5±21.5)天，入院至確診時(shí)間(9±3)天。2例患者入院后出現(xiàn)快速進(jìn)展型 ILD，其中1例為CADM，給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，針對(duì)呼吸衰竭予以呼吸支持治療，但2例患者病情均進(jìn)展迅速，最后死亡，死亡原因?yàn)榭焖龠M(jìn)展型 ILD 導(dǎo)致的Ⅰ型呼吸衰竭進(jìn)行性加重合并肺部感染。1例治療后好轉(zhuǎn)出院，經(jīng)隨訪于出院1個(gè)月后出現(xiàn)呼吸困難進(jìn)行性加重而死亡。其余5例隨訪病情尚平穩(wěn)(見表1)。

表1 8例抗MDA5-DM患者臨床資料

討 論

抗黑色素瘤分化相關(guān)基因 5由 Sato 等[4]于 2005 年在一名日本患者中首次檢出?？?MDA5 抗體相關(guān)皮肌炎在亞裔女性中多見，且病情更嚴(yán)重[5]。相關(guān)研究證實(shí)，抗黑色素瘤分化相關(guān)基因 5(抗 MDA5)抗體已被確定為快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病(RP-ILD)的相關(guān)因素，而RP-ILD 與臨床無肌病皮肌炎患者 50% 的死亡率相關(guān)，尤其是在診斷后的 6 個(gè)月內(nèi)[6-7]。且相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)出現(xiàn)皮膚潰瘍和/或手掌丘疹的 DM 患者可能沒有 DM 的特征性肌肉炎癥，但發(fā)生亞急性或快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺病的風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。所以，早期診斷及治療抗 MDA5陽(yáng)性皮肌炎成為了整體治療步驟的重中之重。但是，大多數(shù)研究認(rèn)為，與典型的皮肌炎患者比較，抗MDA5 抗體陽(yáng)性皮肌炎患者的肌炎發(fā)生率低[9]，往往無或僅有輕微的肌肉癥狀,肌酶正?；騼H有輕度升高。結(jié)合患者的主訴大多關(guān)于呼吸系統(tǒng)癥狀特點(diǎn)，容易使首診醫(yī)生忽視皮肌炎相關(guān)癥狀及皮膚表現(xiàn)，且患者胸部CT可表現(xiàn)為雙肺磨玻璃樣影，與肺部感染影像相似，盡管積極抗感染治療仍易進(jìn)展為快速進(jìn)展型 ILD，甚至死亡。

肺受累是 DM/CADM 呼吸衰竭和死亡的最常見原因。DM 患者的 RP-ILD 通常在幾周或幾個(gè)月內(nèi)致命[10]。本組病例中8名患者均以呼吸系統(tǒng)癥狀就診，表現(xiàn)有呼吸困難、咳嗽、咳痰、發(fā)熱。其中3名患者為RP-ILD，在入院后出現(xiàn)氧合指數(shù)進(jìn)行性下降，最終臨床死亡。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院報(bào)道了抗 MDA5 抗體和 RP-ILD 之間的劑量依賴性關(guān)系，揭示了抗 MDA5 抗體是預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。在他們的研究中發(fā)現(xiàn) RP-ILD、HRCT 成像評(píng)分、抗 MDA5 抗體、鐵蛋白和 LDH 水平與 DM 患者的不良預(yù)后相關(guān)。如果患者抗MDA5抗體陽(yáng)性，鐵蛋白和LDH水平較高，即使沒有明顯的呼吸道表現(xiàn)也被歸類為中危組，死亡風(fēng)險(xiǎn)為20%[11]。在我們的數(shù)據(jù)中，3例死亡病例存在血清鐵蛋白升高及LDH升高。病例 2 中在癥狀嚴(yán)重后復(fù)查的胸部CT中發(fā)現(xiàn)了縱隔氣腫，之前曾有國(guó)內(nèi)外報(bào)道它是 CADM-ILD 的不良預(yù)后標(biāo)志物[12],使成人抗 MDA5 抗體陽(yáng)性皮肌炎 患者的死亡率顯著提高[13]。8名患者中有5例患者同時(shí)存在抗 Ro-52 抗體，國(guó)內(nèi)外研究顯示抗 Ro-52抗體在具有 ILD 的抗 MDA5 抗體陽(yáng)性DM中非常普遍，抗 Ro-52 和抗MDA5抗體的雙重陽(yáng)性與 RP-ILD 頻率增加和成人存活率降低有關(guān)[14]。 除案例3外，其余患者病程中都出現(xiàn)不同部位不同程度的皮疹。MDA5相關(guān)的皮肌炎最典型和顯著的疾病體征是皮膚潰瘍、Gottron 丘疹和涉及指髓和指甲皺襞的疼痛性手掌斑塊，提示潛在的血管病變[15]。曾有研究對(duì)比伴或不伴典型皮疹的DM/CADM患者的急性間質(zhì)性肺炎/亞急性間質(zhì)性肺炎 (AIP/SIP) 的發(fā)生率區(qū)別，結(jié)果表明具有潰瘍性 Gottron 丘疹/Gottron 征、抗 MDA5 抗體陽(yáng)性和基線 CK 水平顯著降低的DM患者發(fā)生間質(zhì)性肺病的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是 AIP/SIP[16]。

綜上，由呼吸系統(tǒng)癥狀(如活動(dòng)后呼吸困難、咳嗽等)就診或入院的患者，若胸部CT提示雙肺間質(zhì)性改變或肺部感染征象，應(yīng)全面考慮是否存在皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，并且進(jìn)行詳細(xì)查體確認(rèn)是否存在典型皮疹表現(xiàn)，同時(shí)篩查皮肌炎相關(guān)抗體。由于抗 MDA5 抗體陽(yáng)性的 DM/CADM 患者通常會(huì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀并迅速惡化或 RP-ILD，而 RP-ILD 與高死亡率相關(guān)，所以對(duì)于此類患者，臨床上應(yīng)給予足夠重視，早期完善 CT、肌炎抗體、血?dú)獾龋C合評(píng)估病情、早期診斷、精準(zhǔn)干預(yù)、提高生存率。