郭亞菲 李建強,2

全球疾病負擔(GBD)的數(shù)據(jù)表明慢性呼吸道疾病的發(fā)病率和死亡率始終居高不下，而其中哮喘患者占到很大一部分比例[1]。對于哮喘的治療手段除了目前已廣泛應用到臨床的糖皮質(zhì)激素、β-受體激動劑、抗膽堿藥以及生物靶向藥物等，現(xiàn)如今越來越多的學者提出一種新型療法，即關于微生物組分析的精準醫(yī)學方法[2]。我們知道胃腸道的微生物含量是全身各系統(tǒng)最高的，而越來越多的研究證明腸道微生物群及其代謝物與胃黏膜的相互作用會影響全身免疫，導致其他各個系統(tǒng)疾病的發(fā)生，如現(xiàn)階段研究較多的有腸道微生物與哮喘[3]。另外，目前發(fā)現(xiàn)除了肺部炎癥環(huán)境的已知變化之外，哮喘的發(fā)生還與肺部微生物生態(tài)失調(diào)有關[4]。因此，基于微生物組在哮喘發(fā)病中的影響，維持宿主與微生物的平衡可能成為未來治療哮喘的新靶點。在這篇綜述中，我們概述了腸道及呼吸道微生態(tài)與哮喘的關系，據(jù)此探討哮喘新的治療途徑。

一、腸道菌群與哮喘

胃腸道生態(tài)系統(tǒng)在宿主免疫反應的成熟和持續(xù)發(fā)育中起著關鍵作用，與神經(jīng)、呼吸、心血管、代謝、肝臟疾病等疾病有關[5]。共同黏膜免疫系統(tǒng)指出，部分腸道微生物群的改變可能影響遠端器官的免疫功能，如呼吸系統(tǒng)，進而導致哮喘發(fā)生[6]。在小鼠身上，已經(jīng)獲得了腸黏膜組織和肺黏膜組織之間潛在相互作用的證據(jù)[7]。因此引出“肺-腸軸”學說。

據(jù)研究表明，一些腸道代謝物的缺乏可增加氣道炎癥反應。Kumari M.等[8]的一項針對4歲兒童的研究顯示患有特應性疾病(如哮喘)的兒童短鏈脂肪酸的水平較低，證明短鏈脂肪酸(SCFA)作為腸道菌群的產(chǎn)物在腸道中具有強大的抗炎作用。SCFA作為配體，被Toll樣受體(TLR)識別，通過 NF-κB激活上皮細胞來影響促炎細胞因子的產(chǎn)生(例如IL-6，IL-8，IL-1β和TNFα)[9]。丁酸鹽通過調(diào)節(jié)GATA3表達和抑制2型固有淋巴細胞(ILC2s)產(chǎn)生IL-5和IL-13，從而減少哮喘的急性發(fā)作[10]。另外，丙酸可通過游離脂肪酸受體(FFAR3)誘導樹突狀細胞前體和巨噬細胞生成增強，從而調(diào)節(jié)肺部疾病中的過敏性炎癥反應[6]。最新發(fā)現(xiàn)，膽汁酸同樣具有免疫調(diào)節(jié)作用，小鼠實驗中，給予塵螨(HDM)誘導氣道炎癥，使用?；撬崦撗跄懰?TUDCA)治療后炎癥細胞、以及所產(chǎn)生的IL-4、IL-5和IL-13顯著減少，同時也顯著降低了血清中HDM誘導的IgE水平；膽汁酸的另一種類型，丙氨酰β-穆里膽酸(AβM)顯著降低IL-6、IL-33，趨化因子CCL11，CXCL1和CCL20以及HDM誘導的IgE水平[11]。

腸道菌群也參與了肥胖相關性哮喘的發(fā)生，在小鼠試驗中，遺傳性肥胖和高脂肪飲食(HFD)誘導的肥胖都會增加哺乳動物胃腸道中兩個最豐富的細菌門(厚壁菌與擬桿菌)的比例，這些變化可能通過改變細菌來源或修飾的代謝物(如SCFAs或膽汁酸)的產(chǎn)生，在肥胖相關哮喘中發(fā)揮作用[12]。還有抗生素相關性哮喘，生命早期，較高的微生物多樣性通常被認為是有益的[13]。Ni J.等[14]通過對2398名兒童進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)早期接觸抗生素可能導致兒科腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)，與哮喘發(fā)生呈正相關。

另外，臨床上可以見到胃食管反流病(GERD)誘導的哮喘患者，其中反流物直接刺激肺部可能導致GERD患者哮喘癥狀發(fā)生，而遠端食管反流刺激迷走神經(jīng)，進而導致支氣管收縮也是發(fā)生哮喘間接原因[15]。同時實驗研究表明一些炎癥性腸病患者通常也會出現(xiàn)呼吸道改變，如進行性氣道受累和肺血管改變[16]。

二、呼吸道菌群失調(diào)

在2010年以前，由于微生物培養(yǎng)技術差、效率低，無法復制肺部棲息地，也無法從呼吸道樣本中培養(yǎng)微生物，所以普遍認為健康的肺是無菌的[17]。成人的肺部和遠端氣道采樣通常使用痰或內(nèi)鏡下支氣管肺泡灌洗，最近使用二代測序(NGS)技術也能準確識別肺部的細菌遺傳物質(zhì)[18]。

在健康肺中，有6個優(yōu)勢細菌門：變形桿菌門、厚壁菌門(包括甲球菌和細絨毛桿菌)、擬桿菌門(包括普雷沃氏菌屬)、梭桿菌門、酸桿菌門和放線菌門(包括惠氏菌門)[19-20]。獨立測序探索微生物群的最新進展使人們對共生微生物在哮喘中的作用有了更廣泛的了解。Hufnagl K.等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，哮喘患者的致病性變形菌(如嗜血桿菌)數(shù)量較高，類桿菌數(shù)量顯著減少。有多達10項研究調(diào)查了哮喘患者的氣道/肺微生物群，表明包括嗜血桿菌在內(nèi)的變形菌在輕度哮喘患者體內(nèi)含量更高，并且與更嚴重哮喘癥狀、Th17相關基因相關[22]。某些嚴重哮喘患者常有合并癥存在，這些疾病本身可能會影響肺部微生物群的組成，如合并鼻竇炎的患者，上呼吸道的微生物群發(fā)生了改變，棒狀桿菌屬成員的數(shù)量增加，通過微呼吸造成下呼吸道的失調(diào)[23]。

三、哮喘的治療潛力

基于我們認識到腸道及呼吸道菌群的失調(diào)會引起哮喘的發(fā)生，進而猜想“益生菌”是否可以作為治療或預防哮喘的方法？目前多用于益生菌的有乳酸菌、放線菌和非致病性大腸桿菌[27]。一些動物實驗表明，益生菌可以有效抑制IgE的產(chǎn)生和嗜酸性粒細胞的積累，在預防和治療過敏性疾病方面也顯示出作用[28]。然而，最近的研究結(jié)果并不一致。盡管產(chǎn)前和/或早年益生菌補充劑確實顯示出與特應性致敏、IgE產(chǎn)生和嬰兒濕疹降低的保護性關聯(lián)，但它們并不一定在哮喘預防或喘息風險方面發(fā)揮有益作用[29-31]。一項隨機雙盲對照試驗表明，對于高危嬰兒，在生命的前6個月早期補充鼠李糖乳桿菌GG(LGG)似乎并不能預防2歲時濕疹或哮喘的發(fā)展[31]。因此，益生菌是否能作為哮喘新的治療方向，還有待考究。

Roduit C.等[32]進行牧場研究，觀察到在高丁酸/丙酸水平的兒童中，哮喘的患病率有下降的趨勢，以及在小鼠氣道炎癥模型中發(fā)現(xiàn)在致敏和激發(fā)期間向小鼠口服醋酸鹽、丙酸鹽或丁酸鹽可降低乙酰甲膽堿激發(fā)后的氣道高反應性，減少BALF中的嗜酸性粒細胞，但對IgE沒有影響。因此，可應用SCFA來降低氣道高反應性。呼吸道感染(RTI)常常是發(fā)生喘息和哮喘的先決條件，據(jù)此為治療哮喘提出新思路。幾項研究顯示，細菌溶解產(chǎn)物似乎可以減少RTI，并可能通過腸道誘導的免疫調(diào)節(jié)機制減少肺部炎癥和氣道高反應性，減少哮喘發(fā)作[21]。

四、總結(jié)與展望

綜上，肺和腸道微生物組失調(diào)可導致哮喘和過敏的發(fā)生，以及增加發(fā)病風險。一些腸道疾病，如胃食管反流、炎癥性腸病等引起腸道菌群失調(diào)，通過改變腸道代謝產(chǎn)物以及調(diào)節(jié)Treg細胞水平等影響肺部免疫功能。肺部微生物組的變化與哮喘的發(fā)生和發(fā)展之間也存在關聯(lián)，對微生物的研究，我們也應關注到包括細菌以外的生物，如真菌、古細菌等。

雖然目前可用的哮喘藥物已經(jīng)取得了廣泛的成功，但仍沒有完全治愈哮喘的方法?；谡J識到微生物與哮喘的相關性，我們對哮喘的治療提出新的方向，如飲食療法，膳食結(jié)構(gòu)選擇性地增加微生物的豐度，為宿主提供代謝益處。另外，對益生菌的使用也越來越多，但是還沒有足夠的信息表明使用益生菌可有效預防過敏和哮喘。因此關注健康人腸道和肺部微生物組的功能和生態(tài)特征，以及哮喘患者微生物群的特征，了解微生物群對宿主免疫反應的分子基礎和生物學效應，可能有助于發(fā)現(xiàn)微生物或免疫靶點，實現(xiàn)精準醫(yī)療。