陳水廷，劉穎玲，聶 蕾

(云南省醫(yī)療器械檢驗研究院，云南 昆明 650106)

隨著時代的發(fā)展，聚丙烯輸液瓶由于質(zhì)輕、攜帶方便、交叉污染小等優(yōu)點，逐漸取代傳統(tǒng)玻璃瓶成為目前使用頻率較高的輸液器具[1]。但由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不恰當(dāng)，導(dǎo)致引起活性成分的遷移、吸附，甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效；有的還會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。而輸液器給藥的方式又缺乏藥物吸收的過程，所以其安全性就尤為重要。因安全性至關(guān)重要，所以為保證在運輸使用過程中的穩(wěn)定性及安全性，在聚丙烯輸液瓶的制備過程中，常加入各種添加劑以調(diào)節(jié)性能[2]。水滑石(作為除酸劑)的加入會引入鎂、鋁元素，而過量的鎂、鋁元素勢必會對藥液的穩(wěn)定性造成影響，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)[3]。因此，聚丙烯輸液瓶，作為運用廣泛的輸液器具，當(dāng)中的Mg、Al的含量和遷移量應(yīng)當(dāng)控制在一定范圍內(nèi)。電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)在實驗檢測過程中具有靈敏度高、檢出限低，并能夠同時測定多種元素等優(yōu)點[4]，因此，本文選用二級水、15%乙醇、復(fù)方氯化鈉作為聚丙烯輸液瓶的浸提液，按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究指導(dǎo)原則》提取實驗取得浸提液，并運用電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)測定鎂、鋁金屬元素的含量，并對其進行方法學(xué)的驗證。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

NexION 1000 型電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(美國Perkin Elmer 公司)；XP404S電子天平(METTLER TOLEDO)；Sartorius H2O-1-2-TOC-T型純水機(德國Sartorius公司)；MLS-3750高壓蒸汽滅菌鍋(日本三洋公司)。

鎂元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(批號：185045-4，編號：GSB 04-1735-2004，質(zhì)量濃度：1000 μg/mL，廠家：國家有色金屬及電子材料分析測試中心)；鋁元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(批號：186006-3，編號：GSB 04-1713-2004，質(zhì)量濃度：1000 μg/mL，廠家：國家有色金屬及電子材料分析測試中心)；內(nèi)標(biāo)元素：鍺、鉍、銦、鋰、鈧、釔混合液(批號：PE N9303832，質(zhì)量濃度：10 μg/mL，廠家：美國PE公司)；硝酸(分析純，德國Merk公司)；15%乙醇溶液；二級水(電導(dǎo)率 18.2 MΩ·cm)；復(fù)方氯化鈉注射液。

測試樣品：南疆制藥公司抽取的聚丙烯輸液瓶(厚度0.4 mm)

1.2 儀器工作條件

ICP-MS工作參數(shù) 射頻功率 1300 W，等離子體氣流量 15.0 L/min，載氣流量 0.78 L/min，輔助氣流量 1.20 L/min，采集模式為He模式、單點測定，測定次數(shù)為3次，內(nèi)標(biāo)溶液在線加入。

1.3 溶液的制備

1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備

精密量取鎂、鋁元素標(biāo)準(zhǔn)溶液適量，用1%稀硝酸溶液稀釋制成含鎂、鋁為 10 μg 的混合對照品儲備液。精密量取混合對照品儲備液適量，用1%稀硝酸溶液稀釋至 5、10、25、50、100、200 ng/mL。

1.3.2 供試品溶液的制備

根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》包裝材料樣品前處理[5]，當(dāng)供試品厚度≤0.5 cm、在0.5～0.1 cm 之間、>0.1 cm、不規(guī)則形狀時，表面積與提取溶劑體積的比例分別為 6 cm2/mL、3 cm2/mL、1.25 cm2/mL、0.2 g/mL。本試驗中所取聚丙烯瓶厚度為 0.4 mm，故取聚丙烯瓶身 600 cm2平整部分，裁剪成 0.5 cm×2 cm 條狀，將供試品材料清洗干凈，濾紙吸干后切放入密閉容器，分別加入水﹑復(fù)方氯化鈉﹑15%乙醇各 100 mL 后，精密稱取質(zhì)量，置于高壓滅菌鍋中在 121 ℃ 滅菌 30 min，待浸提液冷卻至室溫后，用同種溶液補足減失的質(zhì)量，同法制備空白。

1.3.3 內(nèi)標(biāo)溶液的制備

在ICP-MS分析過程中，會出現(xiàn)信號漂移，而且分析樣品時基體效應(yīng)明顯，導(dǎo)致被測物質(zhì)信號會出現(xiàn)抑制或增強效應(yīng)。為了減少信號漂移和基體效應(yīng)對實驗帶來的影響，根據(jù)內(nèi)標(biāo)元素選擇原則(盡量減少對待測金屬元素的影響)，加入鍺作為內(nèi)標(biāo)，取內(nèi)標(biāo)元素鍺、鉍、銦、鋰、鈧、釔混合標(biāo)準(zhǔn)溶液適量，用1%硝酸溶液稀釋配制成 40 ng/mL 作為內(nèi)標(biāo)溶液。

2 結(jié)果與討論

2.1 線性關(guān)系考察

依次將儀器的樣品管插入5、10、25、50、100、200 ng/mL 各個質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液中，以3次測量值的響應(yīng)值為縱坐標(biāo)(Y)，對應(yīng)元素濃度為橫坐標(biāo)(X，ng/mL),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果表明,鎂、鋁元素在0～200 ng/mL 質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系均良好。其中，鎂元素的線性方程為y=0.015x(r=0.9993),鋁元素的線性方程為y=0.008x(r=0.9997)。

2.2 檢出限和定量限

取1.3.2項下的空白溶液，重復(fù)進樣11次，以測定結(jié)果的3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對應(yīng)的濃度值座位各元素的檢出限，以測定結(jié)果的10倍標(biāo)準(zhǔn)偏差作為各元素的定量限。測得鎂元素的檢出限為 0.297 ng/mL，定量限為 0.99 ng/mL；鋁元素的檢出限為 0.423 ng/mL，定量限為 1.41 ng/mL。

2.3 精密度試驗

取 50 ng/mL 對照溶液重復(fù)測定6次，測得鎂元素的含量為 48.876 ng，RSD為2.25%(n=6); 鋁元素的含量為 49.985 ng，RSD為0.03%(n=6)，符合精密度考察可接受范圍。

2.4 重復(fù)性實驗：

取同批次的輸液瓶，按“1.3.2”處理后，取浸提液分別重復(fù)測定6次，其結(jié)果RSD值均在3.0%內(nèi)。具體如表1。

表1 重復(fù)性試驗結(jié)果

2.5 回收率實驗

取3種溶劑浸提的樣品,分別照以下比例配制：①二級水浸提?；厥誂l時，加入 100 ng/mL 對照品 1.5 mL，樣品加入 8.5 mL，定容至 10 mL；回收Mg時,加入 200 ng/mL 對照 2.5 mL，樣品加入 7.5 mL 定容至 10 mL。②15%乙醇浸提?；厥誂l時,加入 100 ng/mL 對照品 2.5 mL、樣品 7.5 mL,定容至 10 mL；回收Mg時,加入 10000 ng/mL 的對照品 0.15 mL，樣品 9.85 mL，定容至 20 mL。③復(fù)方氯化鈉浸提。回收Al時,加入 50 ng/mL 對照 1 mL,樣品加入 9 mL,定容至 10 mL；回收Mg時,加入 100 ng/mL 的對照品 2.5 mL 樣品加入 7.5 mL,定容至 10 mL。以上述6組溶液，重復(fù)測定，6次結(jié)果如表2。

表2 三種提取介質(zhì)中鎂、鋁元素回收率

根據(jù)醫(yī)療器械可瀝濾物測定方法驗證及確認(rèn)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則[6]，方法回收率均在70%～125%之間，RSD值均小于6%。

2.6 樣品測定

取制備好的供試品溶液，測定3種浸提液中鎂、鋁元素的含量，結(jié)果如表3。由表3看出，樣品均符合YBB標(biāo)準(zhǔn)要求，即鎂、鋁元素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均沒有超過 3 mg/kg。

表3 三種浸提液中鎂、鋁元素的測定結(jié)果

3 結(jié)語

1)本實驗兩種元素的回收率均在70%～125%之間，RSD值均小于6%，且元素的線性方程的r值均達到0.999以上，說明本實驗具有較好的精密度及重復(fù)性，也說明ICP-MS測定聚丙烯輸液瓶浸提液中Mg、Al元素含量的方法具有實際應(yīng)用與參考的價值。

2)本次實驗建立的ICP-MS測定聚丙烯輸液瓶中的Mg、Al的方法操作簡潔、迅速，可為聚丙烯輸液瓶的安全性考察提供參考。同時ICP-MS具有分析時間短，檢出限較低，重現(xiàn)性良好，精密度高并且可同時分析多個金屬元素的特點，也可將此方法運用于其他金屬元素的含量測定。

3)本次實驗采取的3種提取介質(zhì)中復(fù)方氯化鈉為模擬臨床途徑，其他兩種為常規(guī)檢驗提取途徑。經(jīng)實驗證明，經(jīng)由除酸劑水滑石帶入聚丙烯輸液瓶的Mg、Al，不會由臨床使用途徑遷移至藥液中。從而影響藥物的穩(wěn)定性。