張麗 萬毅新 王虹

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞的最常見類型。一般人群的肺栓塞年發(fā)病率為1‰～3‰，而腫瘤患者的肺栓塞發(fā)病率是正常人群的 3～4 倍［1，2］，且 PTE 是惡性腫瘤患者第二位死亡原因［3］。惡性腫瘤猝死患者的尸檢結(jié)果表明，PTE 的檢出率高達(dá) 50%［4］，但經(jīng)常被漏診或誤診［5］，多數(shù)醫(yī)生低估了腫瘤患者PTE 的發(fā)病率及其不良影響，對(duì)患者并未采取有效的預(yù)防措施及早期的診斷及治療，而早期預(yù)防、診斷及治療有助于改善患者的預(yù)后和生存率。此研究對(duì)近十年本院診治的肺栓塞患者的臨床資料做回顧性分析，為采取相應(yīng)的有效防治措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2008 年1 月到2017 年12 月我院診治的142 例肺栓塞患者，根據(jù)是否合并惡性腫瘤將其分為腫瘤組和非腫瘤組，腫瘤組78 例（男性/女性：42/36），非腫瘤組 64 例（男性/女性：34/30）。腫瘤組的中位年齡為59 歲（17～84 歲），而非腫瘤組的中位年齡為 64 歲（26～84 歲）。在 78 例惡性腫瘤中，肺癌 34 例（43.6%），其次是血液系統(tǒng)腫瘤14 例（17.9%），消化系統(tǒng)腫瘤 12 例（15.4%），乳腺和婦科腫瘤 10 例（12.8%），泌尿系統(tǒng)腫瘤5 例（6.4%），神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤3 例（3.8%）。見表1。對(duì)兩組患者性別、年齡、吸煙史和伴隨疾病等潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)行了回顧性分析，同時(shí)也分析了腫瘤的類型，比較兩組的臨床癥狀和血栓形成的部位。根據(jù)肺栓塞受累部位將其分為中央型和周圍型。中央型肺栓塞包括栓塞部位累及縱隔動(dòng)脈（肺動(dòng)脈干、左右肺動(dòng)脈、左右葉間動(dòng)脈）及肺葉動(dòng)脈（雙肺上葉肺動(dòng)脈、右肺中葉及左肺舌葉肺動(dòng)脈、雙肺下葉肺動(dòng)脈）；周圍型肺栓塞包括栓塞部位累及肺段及亞段動(dòng)脈（肺段動(dòng)脈包括雙肺上葉3 支，右肺中葉及左肺舌段各2 支，雙肺下葉各 5 支）。142 例肺栓塞患者中，有 69 例（48.6%）為中央型肺栓塞，73 例（51.4%）為周圍型肺栓塞，右肺動(dòng)脈及其分支栓塞的患者有59 例（41.5%），左肺動(dòng)脈及其分支栓塞的有46 例（32.4%），雙側(cè)肺動(dòng)脈均累及的有37 例（26.1%）。同時(shí)進(jìn)行抗凝治療及其并發(fā)癥的研究。隨訪時(shí)間至患者死亡時(shí)間或2017 年12 月31 日為止，生存時(shí)間以月為單位。

表1 78 例合并肺栓塞患者的腫瘤類型及比例

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 惡性腫瘤的確定診斷均依賴組織病理學(xué)檢查。肺栓塞的診斷是根據(jù)臨床癥狀、動(dòng)脈血?dú)庠囼?yàn)結(jié)果、CT 肺動(dòng)脈成像（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）和/或放射性核素肺通氣/血流灌注（V/Q）顯像。

1.3 輔助檢查 測定了外周血中血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定D-二聚體，腦鈉肽（BNP）含量、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）和二氧化碳分壓（PaCO2），同時(shí)行四肢血管彩超、超聲心動(dòng)圖、CTPA 或V/Q 顯像。

1.4 治療方式 血壓正常的肺栓塞患者接受了抗凝治療。低分子肝素鈣0.4mL 皮下注射，每12 小時(shí)一次，或以100μ/kg 劑量每12 小時(shí)皮下注射依諾肝素作為初始治療。肝素治療4～5 天之后改為口服華法林治療，以維持抗凝治療的穩(wěn)定效果，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2～3。大面積肺栓塞患者則予以尿激酶溶栓治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)軟件。連續(xù)性變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計(jì)量資料白細(xì)胞（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、PaCO2符合正態(tài)分布，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，腦鈉肽（BNP）、PaO2經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布，用幾何均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（G±S）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，D-二聚體、血紅蛋白（HGB）不符合正態(tài)分布，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，兩組間比較采用Scheffe 法檢驗(yàn)。采用無序二分類變量的多元Logistic 回歸模型進(jìn)行多因素分析。采用Kaplan-Meier 計(jì)算患者的總生存時(shí)間。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 合并肺栓塞的腫瘤類型及肺栓塞發(fā)生時(shí)間 肺癌是最易并發(fā)肺栓塞的惡性腫瘤，而腺癌是最常見的病理類型。5 例患者在發(fā)生肺栓塞后1～3 個(gè)月被診斷為腫瘤，10 例患者腫瘤和肺栓塞同時(shí)診斷。在腫瘤診斷后發(fā)生了63 例肺栓塞，其中的平均時(shí)間是在原發(fā)性腫瘤確診后 6 個(gè)月（3 個(gè)月 12 例，3～6 個(gè)月 31 例，6～12個(gè)月 11 例，12 個(gè)月以上 9 例）。68 例實(shí)體腫瘤中，48例處于臨床分期的Ⅲ～Ⅳ期，其中35 例在同步放化療階段。

2.2 臨床表現(xiàn) 81 例（57.0%）肺栓塞患者出現(xiàn)不明原因的呼吸困難，39 例（27.5%）出現(xiàn)咳嗽和咳痰，胸痛32例（22.5%），咯血 29 例（20.4%），暈厥 19 例（13.3%），只有18 例患者表現(xiàn)為典型的肺栓塞三聯(lián)綜合征（12.7%），15 例無癥狀（10.6%）。兩組患者癥狀的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.326，P＝0.897）。見表 2。

表2 兩組肺栓塞患者的臨床表現(xiàn)（例）

2.3 輔助檢查結(jié)果 兩組之間 HGB、BNP、PaO2、PaCO2和 PLT 水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），腫瘤組 WBC 水平高于非腫瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者的輔助檢查結(jié)果對(duì)比

2.4 影像學(xué)檢查 142 例肺栓塞患者均行四肢血管彩超檢查，以明確是否伴有深部靜脈血栓形成。52 例（36.6%）有肢體靜脈血栓形成，左下肢21 例，右下肢23例，雙下肢7 例，1 例左鎖骨下靜脈血栓形成。142 例肺栓塞病例，138 例經(jīng)CTPA 成像診斷，4 例經(jīng)肺放射性核素V/Q 顯像診斷。肺栓塞的發(fā)生部位在腫瘤組和非腫瘤組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝2.236，P＝0.108）。見表 4。

表4 不同類型肺栓塞患者的影像學(xué)評(píng)估

2.5 肺栓塞并發(fā)腫瘤的多因素分析 采用二分變量多元Logistic 回歸模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ期惡性腫瘤、高白細(xì)胞血癥、D-二聚體增高及低氧血癥是惡性腫瘤并發(fā)肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 腫瘤并發(fā)肺栓塞的危險(xiǎn)因素分析

2.6 兩組患者的生存分析 肺栓塞腫瘤組患者的中位生存期為9.0 個(gè)月，非腫瘤組肺栓塞患者的中位生存期為17.4 個(gè)月。對(duì)兩組患者進(jìn)行Kaplan-Meier 生存比較，Log Rank（Mantel-Cox）法檢驗(yàn)示腫瘤組肺栓塞患者總生存時(shí)間明顯低于非腫瘤組肺栓塞患者（χ2＝12.836，P＝0.005）。見圖 1。

圖1 兩組患者生存時(shí)間分析

3 討論

PTE 是一種高發(fā)病率的疾病，往往導(dǎo)致死亡或慢性肺動(dòng)脈高壓，其病死率、致殘率及臨床漏診率均較高［6，7］。根據(jù)近年來的文獻(xiàn)報(bào)道，肺栓塞發(fā)病率呈上升趨勢，與醫(yī)生診斷意識(shí)的提高及腫瘤發(fā)病率升高有關(guān)［8］。研究顯示，惡性腫瘤血栓形成率是正常人的3～4 倍［1］。因此，研究腫瘤合并肺栓塞患者的危險(xiǎn)因素及臨床表現(xiàn)，對(duì)提高肺栓塞的診治水平意義重大。

惡性腫瘤是肺栓塞的危險(xiǎn)因素，發(fā)生機(jī)制主要為惡性腫瘤引起機(jī)體的凝血及纖維溶解機(jī)制異常，易出現(xiàn)血栓性及出血性疾病有關(guān)［2］。此外，多循環(huán)化療和放療是惡性腫瘤患者并發(fā)肺栓塞的次要因素。本研究中，2017 年被診斷為肺栓塞的患者是2008 年的3.27倍。142 例肺栓塞患者中，惡性腫瘤是最常見的危險(xiǎn)因素，發(fā)生率為54.9%，高于Bajaj N［6］報(bào)道的27%。Geerts WH 等［9］研究顯示，持續(xù)的全身化療會(huì)增加腫瘤患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)?？赡艿臋C(jī)制是由于化療和手術(shù)引起的內(nèi)皮細(xì)胞的直接損害，或者通過釋放組織因子等來誘導(dǎo)凝血途徑或激活體內(nèi)的凝血系統(tǒng)。腫瘤患者的促紅細(xì)胞生成素或粒細(xì)胞集落刺激因子等生物治療也會(huì)引起血液高凝狀態(tài)［10］。腫瘤轉(zhuǎn)移加劇了高凝狀態(tài)，這是晚期腫瘤患者肺栓塞發(fā)生率上升的主要原因［11，12］。本研究68 例實(shí)體腫瘤中，48 例處于臨床分期的Ⅲ～Ⅳ期，其中35 例在同步放化療階段。

文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌是并發(fā)肺栓塞發(fā)生率最高的惡性腫瘤，其中最常見的病理類型為腺癌［13］。盡管肺癌是肺栓塞患者中最常見的惡性腫瘤，但與肺癌相關(guān)的肺栓塞經(jīng)常被漏診。此外，靜脈血栓形成可能是隱匿性惡性腫瘤的前驅(qū)癥狀，而肺栓塞通常是一個(gè)腫瘤患者的首要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者血栓形成可先于惡性腫瘤其他臨床表現(xiàn)數(shù)月或數(shù)年［12］。本組中5 例患者診斷肺栓塞后1～3 個(gè)月查出惡性腫瘤。而靜脈血栓形成（VTE）在腫瘤確診的6 個(gè)月內(nèi)發(fā)病率最高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［14］。分析可能原因?yàn)槟[瘤激發(fā)了機(jī)體的凝血系統(tǒng)，同時(shí)初期抗腫瘤治療也可激發(fā)血液高凝狀態(tài)［9］。

腫瘤合并肺栓塞的臨床癥狀表現(xiàn)多樣，無特異性，臨床上易導(dǎo)致漏診及誤診。本研究中兩組患者的肺栓塞的主要臨床表現(xiàn)沒有顯著差異。只有18 例（12.7%）是肺栓塞三聯(lián)綜合征的典型臨床表現(xiàn)，包括呼吸困難、胸痛和咯血。暈厥發(fā)作的19 例（13.3%），是大面積肺栓塞。81 例（57.0%）患者表現(xiàn)為不明原因的呼吸困難，這可能意味著無法解釋的呼吸困難應(yīng)引起對(duì)肺栓塞的高度警覺。15 例患者無癥狀（10.6%），也應(yīng)該引起醫(yī)生的注意。

D-二聚體雖然對(duì)診斷PTE 的敏感性較差，但對(duì)PTE 的排除有較大價(jià)值［15］。在急性PTE 中D-二聚體＞500μg/L 有重要參考價(jià)值，但是腫瘤患者本身D-二聚體可異常升高，所以對(duì)腫瘤合并肺栓塞的診斷價(jià)值有限。有研究顯示，較高的D-二聚體水平（≥2000μg/L）可作為判斷肺癌患者預(yù)后不良的有效指標(biāo)［16，17］。本研究結(jié)果顯示，高白細(xì)胞血癥的惡性腫瘤患者合并肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高2.35 倍。

本研究中只有3 例與接受抗凝或溶栓治療相關(guān)的死亡病例，其余的患者得到治愈或緩解。對(duì)于有風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，特別是在同一時(shí)間有多種危險(xiǎn)因素，預(yù)防和及時(shí)診斷是非常重要的［18］。一旦診斷肺栓塞，根據(jù)患者病情給予溶栓或抗凝治療可以改善預(yù)后［19］。從2013年開始，美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）指南推薦使用低分子量肝素，對(duì)下肢深靜脈血栓形成或由腫瘤引起的肺栓塞患者進(jìn)行5～10 天的初始化治療，但血清肌酐清除率高30mL/min，與華法林或其他新的口服抗凝劑相比，低分子量肝素更好，除非低分子量肝素不耐受，治療應(yīng)持續(xù)至少 6 個(gè)月［20］。

近年來的肺栓塞并不是一種罕見的疾病，它的發(fā)病率也在增加。早期對(duì)腫瘤患者進(jìn)行VTE 風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評(píng)估，預(yù)防和治療血栓形成的適當(dāng)方式非常重要，是降低腫瘤患者病死率、改善患者生存質(zhì)量的重要措施。本研究進(jìn)一步探討了惡性腫瘤患者并發(fā)肺栓塞的重大風(fēng)險(xiǎn)因素及高發(fā)期，針對(duì)腫瘤患者應(yīng)定期評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)，并給予適宜的防治措施。