王明珠，連玉茹，吳士豪，蔡立，李健

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院老年科，上海 200065

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國成人糖尿病患病率高達(dá)12.4%［1］。 目前已知糖尿病的發(fā)生與多種急、慢性并發(fā)癥有關(guān)［2］，且糖尿病患者合并認(rèn)知障礙被確診的越來越多。 根據(jù)《世界阿爾茨海默病報(bào)告》的全球數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有5 000 萬癡呆癥患者，每隔3 秒就會(huì)報(bào)告1例新發(fā)病例，其中與糖尿病相關(guān)的病例約占7%～13%。流行病學(xué)證據(jù)顯示， T2DM 患者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是非T2DM 患者的 2.8 倍［3］；超過 60歲的 T2DM 患者中，高達(dá)20%可能發(fā)展為癡呆［4］。 T2DM 患者認(rèn)知能力的降低起病較隱匿，以中老年為主， T2DM 患者認(rèn)知能力下降率約高于正常衰老者50%［5］。 血漿同型半胱氨酸（Hcy）與心血管事件和腦動(dòng)脈狹窄等的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，且對(duì)常規(guī)危險(xiǎn)因素?zé)o依賴性［6-10］。 本研究旨在研究老年2 型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙與Hcy 的相關(guān)情況，以期為預(yù)防或延緩老年T2DM 患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料回顧性納入上海市同濟(jì)醫(yī)院2020年4月—2021年9月間連續(xù)收治的2 型糖尿病患者159例為研究對(duì)象。 2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與1999年WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)相一致［11］。 入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡在 65歲以上的2 型糖尿病患者；患者神志清楚，能夠配合檢查和完成認(rèn)知功能量表測評(píng)；入院后24 h 內(nèi)采集血液樣本，完成實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)，包括糖化血紅蛋白、血脂、尿酸、Hcy、肌酐等。 排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重失語、視力或聽力障礙等無法配合檢查者；癲癇、酗酒以及精神疾病；合并身體其他系統(tǒng)疾病從而顯著影響日常生活；近2 周內(nèi)有因各種原因使用維生素B12 或者葉酸的病史。

1.2研究方法

1.2.1 資料收集 包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（性別、年齡、受教育程度）、既往史（吸煙、飲酒、冠心病、高血壓、高脂血癥、全麻手術(shù)史）、實(shí)驗(yàn)室檢查（FPG、HbALc、 TC、 TG、 HDL-C、 LDL-C、尿酸、 Hcy、維生素B12、葉酸），以及對(duì)患者住院期間進(jìn)行的 MMSE、 Mo-CA 和IADL 量表的評(píng)估，量表均由統(tǒng)一培訓(xùn)的內(nèi)科醫(yī)師填寫。 分組：根據(jù)血漿 Hcy 水平的不同，將患者分為單純型 T2DM 組（Hcy ＜ 15 μmmol／L）和 H 型 T2DM組（Hcy≥15 μmmol／L）2 組。

1.2. 2 認(rèn)知評(píng)估 簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State examination， MMSE）［12］包括定向能力、語言功能、詞語即刻回憶、延遲回憶、結(jié)構(gòu)模仿與計(jì)算能力的評(píng)估，根據(jù)教育程度的不同將文盲≤17分、小學(xué)≤20 分、中學(xué)及以上文化≤24 分劃定為認(rèn)知功能障礙。

蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估是一種對(duì)認(rèn)知功能的高敏感性篩查工具［13-15］。 本研究的認(rèn)知功能評(píng)估采用經(jīng)驗(yàn)證過的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估基礎(chǔ)量表（MoCA-B）［16］，分別對(duì)執(zhí)行功能、語言、定向、計(jì)算、抽象思維、記憶、視知覺、注意與集中領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)估。 MoCA-B 的測試時(shí)間約15 min，總分30 分。 校正教育程度的偏倚后的劃界分別為19／20 分（受教育年限≤6年）、 22／23 分（6年 ＜ 受教育年限≤12年）和 24／25 分（受教育年限 ＞12年）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布則用M（Q1， Q3）來表示；計(jì)量資料若服從正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較，如不服從正態(tài)分布則用秩和檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比來表示。 計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。 利用Spearman秩相關(guān)對(duì)Hcy 與認(rèn)知功能進(jìn)行相關(guān)性分析，以受試者工作曲線（ROC）分析其預(yù)測價(jià)值。 將采集到的全部變量作為自變量，認(rèn)知功能作為因變量，對(duì)T2DM 患者認(rèn)知功能障礙的影響因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。 以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 2 組患者基線信息對(duì)比共納入原發(fā)性T2DM 患者 159例，包括單純型 T2DM 組 85例，占 53.5%， H 型T2DM 組 74例，占 46.5% 。 2 組研究對(duì)象的性別、年齡、教育、既往史、胰島素治療、 DM 病程、 TC、 LDL-C、HDL-C、 HbAlc、 FPG 等指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 與單純型 T2DM 組相比較， H 型 T2DM 組在 Hcy、 TG、尿酸、肌酐、葉酸的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見表1。

2.2 2 組患者認(rèn)知功能的比較H 型T2DM 組患者的 MMSE 評(píng)分（18.30 ±6.23）分低于單純型 T2DM 組（23.72 ±4.42）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)校正后的MoCA 評(píng)分中， H 型 T2DM 組患者（12.13 ± 5.81）分低于單純型 T2DM 組（18.82 ± 6.34）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見表1。

表1 2 組患者基線信息的比較

2.3 血漿Hcy 水平與T2DM 合并認(rèn)知功能障礙的關(guān)系Spearman 秩相關(guān)分析結(jié)果顯示， Hcy 水平與MMSE 和MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性（r＝ -0.257，P＝ 0.001；r＝-0.325，P＜0.001）。 以 Hcy 預(yù)測 T2DM 合并認(rèn)知功能障礙的 ROC 為 0.787， SE ＝ 0.037， 95%CI為 0.714 ～0.861，P＜ 0. 001， 最 佳 cutoff 值 為 0. 497， 敏 感 度72.9%，特異度77.1%，可以認(rèn)為 Hcy 對(duì) T2DM 合并認(rèn)知功能障礙具有較強(qiáng)的預(yù)測作用（78.7%）。 見圖1。

圖1 血漿Hcy 水平預(yù)測T2DM 合并認(rèn)知功能障礙的ROC 曲線

2.4 T2DM 患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的多因素分析共73例患者。 將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)放入多因素Logistic 回歸模型中，因已有研究結(jié)果顯示教育和認(rèn)知功能相關(guān)，故將教育納入模型。 分析結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥、教育為T2DM 患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。 H 型T2DM 患者認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較單純型T2DM 患者增加（OR 13.99， 95%CI4.18 ～46.802），且血漿同型半胱氨酸每升高1 μmol／L，發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)相應(yīng)增加8.5%。

表2 T2DM 患者認(rèn)知功能障礙的多因素分析

3 討論

在2 型糖尿病患者中，高同型半胱氨酸血癥的患病率較一般人明顯升高。 國內(nèi)外的相關(guān)資料表明，血Hcy 水平升高是多種并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，如糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變等［17-20］。 既往有研究顯示血漿Hcy 升高與阿爾茨海默?。ˋD）等認(rèn)知障礙疾病［21-22］具有相關(guān)性。 本研究發(fā)現(xiàn)合并有高同型半胱氨酸血癥的T2DM 患者的MMSE 和MoCA 評(píng)分較單純型T2DM 患者降低， Spearman 相關(guān)分析顯示 Hcy 水平與認(rèn)知功能評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性。 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果提示血漿Hcy 水平增高是T2DM 患者認(rèn)知功能障礙的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Luis de 等［23］的研究結(jié)果相同。

2 型糖尿?。═2DM）與認(rèn)知功能障礙均是全球范圍內(nèi)多發(fā)的慢性疾病，認(rèn)知功能障礙作為一種糖尿病并發(fā)癥正被越來越多的診斷［24］。 本研究顯示Hcy 對(duì)老年T2DM 合并認(rèn)知功能障礙的AUC 為 0.787，表明Hcy 對(duì)糖尿病合并認(rèn)知障礙具有一定的預(yù)測價(jià)值。 合并有認(rèn)知功能障礙的T2DM 患者自我管理能力下降，對(duì)護(hù)理的依賴性增加，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。 目前對(duì)于T2DM 合并認(rèn)知功能障礙的了解有限且缺乏較好的管理及診療指導(dǎo)。 本研究提示，在維持H 型T2DM 患者血糖正常的同時(shí)，也應(yīng)該積極降低血Hcy 水平，從而控制危險(xiǎn)因素并預(yù)防或延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生。

高同型半胱氨酸血癥就是由于半胱氨酸或蛋氨酸代謝功能障礙形成的。 Hcy 是由一種含硫醇氨基酸，其代謝過程中需要多種輔助因子的參與，如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胱硫氨酸-合酶（CBS），以及葉酸和維生素 B12 等［25］。 關(guān)于高同型半胱氨酸血癥影響糖尿病患者認(rèn)知功能下降的機(jī)制目前仍無明確結(jié)論，但有一些潛在機(jī)制已被提出， Hcy 可能有直接神經(jīng)毒性作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元DNA損傷［26］。 另 外， Hcy 引 起 氧 化 應(yīng) 激［27］， 使 細(xì) 胞 受損［28］，血腦屏障功能被破壞。 Hcy 水平的增高還可能與海馬萎縮和白質(zhì)病變有關(guān)［29-31］。 同時(shí)有學(xué)者認(rèn)為，Hcy 在糖尿病患者中作為一種氧化因子能夠?qū)?nèi)皮細(xì)胞造成損害［32］，還能夠加重胰島素抵抗，引起大腦的糖代謝率降低［33］，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能受到影響。

本研究中仍有不足之處： （1）研究采用的橫斷面設(shè)計(jì)限制了對(duì)因果關(guān)系方面的推論。 （2）有研究認(rèn)為某些降糖藥物（如二甲雙胍）可能對(duì)認(rèn)知狀態(tài)有所影響，但目前無明確的研究結(jié)論，因此本文基本忽略降糖藥物對(duì)研究結(jié)果的影響。 （3）本次研究的樣本量較小，尚需擴(kuò)大樣本量深入研究。 因此，未來研究有必要開展大樣本的前瞻性研究，以深入探討Hcy 水平和糖尿病患者認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性及藥物治療有效性。