廖乾莉，劉金佩

1. 四川大學華西醫(yī)院特需醫(yī)療中心／四川大學華西護理學院，四川 成都 610041； 2. 自貢市第一人民醫(yī)院兒科，四川 自貢 643000

全球范圍內(nèi)肺癌死亡率及發(fā)病率均居腫瘤疾病首位，分別高達11.6%、 18.4%，其中85%為非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer， NSCLC）［1］，而國內(nèi) 1項流行病學研究［2］指出，肺癌患者中， 61 ～70、 71 ～80歲人群占比分別高達 38.78%、 16.35%。 于可切除的早期NSCLC 患者，手術(shù)切除腫瘤仍是首選治療方案。 隨著微創(chuàng)介入技術(shù)的不斷發(fā)展，立體定向放射、經(jīng)皮穿刺消融等技術(shù)也為肺癌的臨床治療提供更多選擇，尤其適用因放化療毒副作用而難以實現(xiàn)治療療效的老年肺癌患者。 白介素-2（IL-2）參與效應(yīng)T 細胞及調(diào)節(jié)T 細胞增殖與分化，當T 細胞被IL2 激活后便可合成并釋放白細胞介素-2 受體（soluble interleukin-2receptor， sIL-2R）。 晉學飛等［3］報道， sIL-2R 在腎細胞癌（renal cell carcinoma， RCC）免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中扮演重要角色，并指出高sIL-2R 或提示預(yù)后較差。 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）則是具高特異性的癌胚蛋白之一，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評估中均扮演重要角色，往期研究［4-5］已證實，肺癌患者存在CEA 高表達現(xiàn)象，尤其是肺腺癌血清CEA 濃度特異性、敏感度更佳。 而脂肪因子Chemerin 則可通過活化ChemR23 趨化未成熟樹突狀細胞及巨噬細胞而達到腫瘤部位，參與腫瘤細胞免疫。 閆繼東等［6］的研究證實， Chemerin 是預(yù)后患者預(yù)后不良的獨立危險因素。 當前研究腫瘤與 sIL-2R、 CEA 及 Chemerin 的關(guān)系類報道并不罕見，但多數(shù)集中于診斷或預(yù)后方面，在老年肺癌患者中的臨床應(yīng)用報道也相對少見。 鑒于此，本研究擬著重探究老年肺癌患者介入化療前后血清SIL-2R、 CEA 及Chemerin 水平變化及臨床意義，以期為老年肺癌患者介入治療療效評估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象為2017年12月—2022年1月在四川大學華西醫(yī)院接受介入治療的老年肺癌患者，依據(jù)衛(wèi)生統(tǒng)計學中樣本量估算公式n＝（μα＋μβ）2πΘ（1-πΘ）／（π1-π2）2算出樣本例數(shù)約為73例，考慮脫落因素及操作性，故最終納入79例，年齡60～79歲，平均年齡（69.7 ±3.6）歲；男性 58例，女性 21例；43例吸煙；鱗癌36例、腺癌30例、腺鱗癌13例；高分化43例、中低分化 36例；TNM 分期［7］Ⅱ期 8例、 Ⅲa 期 15例、Ⅲb 期17例、Ⅳ期39例，41例合并淋巴轉(zhuǎn)移。

1.2納入和排除標準納入標準： （1）年齡 ＞60歲，男女不限； （2）經(jīng)病理組織活檢確診肺癌； （3）符合介入治療指征（對于無手術(shù)指征但腫瘤局限在肺內(nèi)的患者，可通過介入治療將化療藥物直接注入到瘤體，這樣可減少用藥量又提高腫瘤內(nèi)藥物濃度，從而增加療效減小不良反應(yīng)）； （4）臨床資料完整能滿足研究需求； （5）患者簽署知情同意書，且本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。 符合上述所有標準的病例納入本研究。 排除標準： （1）合并肺癌以外的其他腫瘤疾?。ǚ欠伟┺D(zhuǎn)移）； （2）合并免疫系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)等疾病者； （3）合并心、腦、肝、腎等重要組織器官病變者；（4）排除基因敏感突變者。 凡符合上述任意1 項的病例不可納入本研究。

1.3 方法介入治療：所有患者均接受介入治療，局部麻醉后應(yīng)用股動脈穿刺法，結(jié)合數(shù)字減影血管造影情況將導管移至4 ～7 胸椎水平，而后在支氣管動脈開口處插入導管，注入10 mL 復方泛影葡胺，觀察造影劑是否能進入靶組織動脈。 明確腫瘤組織血管后將50 mg 表柔比星 ＋50 mg 奧沙利鉑 ＋1.0 g 環(huán)磷酰胺與50 mL 生理鹽水稀釋，并按2 mL／min 流速將藥物緩慢注入，當肋間動脈、脊髓動脈與支氣管動脈間無共同主干時用明膠海綿栓塞腫瘤組織供血血管。 治療結(jié)束后移除導管，常規(guī)穿刺部位加壓止血、加壓包扎，術(shù)后制動12 h，臥床休息1 d。 所有患者均接受3 次介入治療。 分別于介入治療前、介入治療后（完成3 次介入治療）采集患者晨間空腹靜脈血， 3 000 r·min-1條件下離心處理10 min 后取上清液置于-20 ℃冰箱保存待測。 采用 ELISA 法［8］檢測血清 sIL-2R、 Chemerin 水平， ELISA 試劑盒購自美國RayBiotech 公司，Muhiskan Ascent 全自動酶標儀購自深圳瑞泰儀器設(shè)備有限公司；應(yīng)用羅氏E601 電化學發(fā)光法檢測血清CEA 水平［9］。

1.4 療效標準于介入治療結(jié)束后4 周接受CT 檢查，測量腫瘤CT 長徑，參照RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumour）實體瘤療效標準［10］將臨床療效分為完全緩解（complete response， CR；目標病灶消失）、部分緩解（partial response， PR；腫瘤 CT 長徑縮小≥30%）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD；腫瘤CT長徑變化增加但 ＜20% 或減少 ＜20%）、疾病進展（progressive disease， PD；腫瘤 CT 長徑變化擴大≥20%或出現(xiàn)新病灶）共4 個等級。

1.5 統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進行分析。 計量資料經(jīng)正態(tài)分布檢驗符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（）表示，治療前后的計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，不同療效患者的血清指標比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；以例數(shù)和百分率表示計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 老年肺癌患者介入治療前后sIL-2R、CEA 和Chemerin 水平比較老年肺癌患者治療后血清sIL-2R治療前均顯著下降（P＜ 0.05），但 CEA 和 Chemerin 與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 老年肺癌患者介入治療前后sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平比較（ ）

表1 老年肺癌患者介入治療前后sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平比較（ ）

時間 sIL-2R （pmol·L -1） CEA （ng·mL -1） Chemerin （ng·L -1）治療前 （n ＝79） 945.87 ±345.75 14.27 ±8.00 2 123.24 ±540.46治療后 （n ＝79） 794.97 ±341.33 12.84 ±12.72 1 974.46 ±649.73 t 2.760 0.845 1.564 P 0.006 0.398 0.119

2.2 不同療效的老年肺癌患者血清sIL-2R、CEA 和Chemerin 水平比較79例患者經(jīng)介入治療后，CR 16例， PR 30例， SD 22例， PD 11例；不同療效等級的老年肺癌患者治療前血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后 CR、 PR 患者血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平較治療前均顯著下降， PD 患者 CEA 水平顯著升高（P＜0.05）；但 PD患者血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平與治療前的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 2。

表2 不同療效的老年肺癌患者血清sIL-2R、 CEA、 Chemerin 水平比較（ ）

表2 不同療效的老年肺癌患者血清sIL-2R、 CEA、 Chemerin 水平比較（ ）

注： 與同組治療前比較， *P ＜0.05。

sIL-2R（pmol·L -1） CEA（ng·mL -1） Chemerin（ng·L -1）療效例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后CR 16 812.64 ±275.53 431.80 ±238.44* 14.16 ±9.72 5.29 ±3.88* 2 031.65 ±432.91 1 372.90 ±430.86*PR 30 944.14 ±337.63 748.53 ±273.14* 14.98 ±8.72 7.65 ±5.02* 2 041.23 ±618.50 1 756.04 ±329.94*SD 22 1 006.08 ±432.52 1 001.71 ±287.40 13.97 ±6.78 12.73 ±8.14 2 272.39 ±565.43 1 998.52 ±333.24 PD 11 1 023.99 ±259.58 1 036.45 ±257.67 13.12 ±5.51 38.25 ±14.82* 2 181.86 ±540.46 2 678.88 ±691.27 F 1.190 17.080 0.164 49.578 1.615 13.231 P 0.320 ＜0.001 0.920 ＜0.001 0.193 ＜0.001

2.3 不同療效等級老年肺癌患者一般資料構(gòu)成、血清sIL-2R、CEA 和Chemerin 水平比較按療效等級分組， CR ＋ PR 組、 SD ＋ PD 組年齡、性別、吸煙、病理類型比較無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；但 SD ＋ PD 組中低分化比例、Ⅳ期比例及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例顯著高于CR ＋ PR 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 不同療效等級老年肺癌患者一般資料構(gòu)成、血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平比較（ ）

表3 不同療效等級老年肺癌患者一般資料構(gòu)成、血清sIL-2R、 CEA 和Chemerin 水平比較（ ）

一般資料例數(shù) CR ＋PR 組 （n ＝46） SD ＋PD 組 （n ＝33） χ2 P年齡（例） ＜70歲 45 25 （54.35） 20 （60.61） 0.307 0.579≥70歲 34 21 （45.65） 13 （39.39）性別（例） 男 58 35 （76.09） 23 （69.70） 0.402 0.526女21 11 （23.91） 10 （30.30）吸煙（例） 有 43 27 （58.70） 16 （48.48） 0.807 0.368無36 19 （41.30） 17 （51.52）病理類型（例） 鱗癌 36 20 （43.48） 16 （48.48） 0.203 0.903腺癌 30 18 （39.13） 12 （36.36）腺鱗癌 13 8 （17.39） 5 （15.15）分化程度（例） 高分化 43 33 （71.74） 13 （39.39） 8.265 0.004中低分化 36 13 （28.26） 20 （60.61）TNM 分期（例） Ⅱ～Ⅲ期 40 27 （58.70） 13 （39.39） 5.819 0.015Ⅳ期 39 19 （41.30） 20 （60.61）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（例） 有 41 16 （34.78） 25 （75.76） 12.932 ＜0.001無38 30 （65.22） 8 （24.24）sIL-2R （pmol·L -1） 治療前 79 898.40 ±321.47 1 012.05 ±375.53 2.043 0.042治療后 79 638.86 ±300.20 1 013.29 ±273.47 8.195 ＜0.001 CEA （ng·mL -1） 治療前 79 14.69 ±8.98 13.69 ±6.28 0.811 0.418治療后 79 6.82 ±4.76 21.23 ±16.40 7.500 ＜0.001 Chemerin （ng·L -1） 治療前 79 2 037.89 ±496.33 2 242.21 ±575.69 2.389 0.018治療后 79 1 622.77 ±642.60 2 225.30 ±582.34 6.175 ＜0.001

2.4 老年肺癌患者介入治療療效的Logistic 回歸分析將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義變量［分化程度（高分化 ＝1、中低分化 ＝2）、 TNM 分期（Ⅱ～Ⅲ期 ＝1、Ⅳ期 ＝2）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（是 ＝1、否 ＝0）、 sIL-2R-治療前（連續(xù)變量）、 sIL-2R-治療后（連續(xù)變量）、 CEA-治療后（連續(xù)變量）、 Chemerin-治療前（連續(xù)變量）、 Chemerin-治療后（連續(xù)變量）］作為協(xié)變量，療效（CR ＋PR ＝0、SD ＋ PD ＝1）為因變量進行 Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示介入治療后的血清sIL-2R、 CEA、 Chemerin 水平與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是老年肺癌患者介入治療療效的獨立影響因素（P＜0.05）。 見表 4。

3 討論

肺癌早期癥狀無特異性，多數(shù)患者就診時已處于局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移階段，難以治愈；于此類患者而言，介入治療方案無疑為其提供了更多選擇［11］。 而在介入治療期間，多使用影像學檢查手段對病情進行監(jiān)測，但存在一定局限性及滯后性，于病情及療效判斷不利。 合適的腫瘤標志物不僅可及時反應(yīng)腫瘤存在及生長變化，且方便快捷［12］。 血清 sIL-2R、 CEA 是臨床相對常見的肺癌輔助診斷指標，前者可與mIL-2R競爭性結(jié)合IL-2 介導的免疫反應(yīng)，發(fā)揮類似封閉因子作用，并能中和活化的T 細胞、NK 細胞周圍的IL-2 來減弱機體自分泌效應(yīng)［13］。 研究報道，惡性腫瘤疾病患者存在細胞免疫功能下降，腫瘤細胞可引起免疫麻痹或癱瘓，導致免疫功能下降，尤其是細胞免疫功能［14］。而CEA 則屬非特異性腫瘤標志物，作為酸性糖蛋白的一種，其可參與細胞間識別、粘附、信號傳導等作用，之前也有研究報道， CEA 可與肝細胞相結(jié)合而形成粘附循環(huán)癌細胞受體，其水平變化與肝癌發(fā)生、發(fā)展等密切相關(guān)［15］。 同樣的， CEA 在肺癌的療效監(jiān)測、病情發(fā)展及預(yù)后評估上也發(fā)揮重要價值，一般認為基礎(chǔ)CEA水平與預(yù)后顯著相關(guān)，而增高的CEA 往往提示預(yù)后不良［16］。

本研究中按療效等級分組，結(jié)果顯示治療后CR、PR 患者血清 sIL-2R、 CEA 和 Chemerin 水平較治療前均顯著下降， PD 患者 CEA 水平顯著升高。 由此可見，老年肺癌患者介入治療后的血清sIL-2R、 CEA 水平或與療效存在一定關(guān)聯(lián)。 分析可能與腫瘤部位局部炎癥免疫反應(yīng)增加或老年肺癌患者自身免疫功能紊亂有關(guān)，血清sIL-2R 可與mIL-2R 競爭性結(jié)合IL-2介導的免疫反應(yīng)，發(fā)揮類似封閉因子作用，治療前患者細胞免疫功能紊亂，比例失衡， sIL-2R 濃度高；肺癌患者治療前產(chǎn)生的CEA 在流入肝臟前尚未被降解滅活，從而保留了抗原性完整，導致血中CEA 水平升高；TNM 分期越高，血Chemerin 水平越高，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的老年肺癌患者血清Chemerin 也顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。 血清Chemerin 水屬脂肪因子，主要以弱生物活性的前體形式釋放入血，而當機體遭受損傷時，在出血、炎癥反應(yīng)過程中，血小板活化釋放存儲的prochemerin，再通過激活的纖溶酶、彈性蛋白酶等發(fā)揮水解作用獲得Chemerin 亞型，此時血漿、血清及組織液均可檢測到Chemerin，主要發(fā)揮促炎、抗炎、調(diào)節(jié)脂肪形成及脂質(zhì)代謝等作用［17］。 蔡巖等［18］的研究證實肺癌患者血清Chemerin 存在高表達現(xiàn)象，這與本研究結(jié) 論 相 符。 Maria 等［19］也 報 道， Chemerin 或 參 與NSCLC 的致病性，血清 Chemerin 是 NSCLC 的獨立危險因素（OR： 2.20， 95%CI1.09 ～4.40，P＝0.03），認為Chemerin 是與NSCLC 腫瘤相關(guān)代謝途徑的潛在生物標志物。 本研究顯示，治療后老年肺癌患者血清Chemerin 較治療前雖未見顯著變化，但按療效等級分組，治療后CR、 PR 患者血清Chemerin 水平較治療前均顯著下降，但SD、 PD 患者血清Chemerin 水平較治療前未見顯著變化。 為進一步明確上述血清指標與老年肺癌介入治療療效的關(guān)系，本研究開展Logistic回歸分析，結(jié)果也顯示介入治療后的血清sIL-2R、CEA、 Chemerin 水平與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是老年肺癌患者介入治療療效的獨立影響因素。 由此可見，介入治療后的血清Chemerin 水平與血清sIL-2R、CEA 均是影響老年肺癌患者介入治療療效的獨立危險因素，并可作為老年肺癌介入治療的療效檢測指標。

綜上所述，老年肺癌患者接受介入化療后，血清SIL-2R、 CEA 及Chemerin 水平可因療效等級差異而呈現(xiàn)不同變化，療效等級評定為CR、 PR 的老年肺癌患者介入治療后血清SIL-2R、 CEA 及Chemerin 水平下降顯著，并與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是老年肺癌患者介入治療療效的獨立影響因素，可作為老年肺癌介入治療的療效監(jiān)測指標。 不同肺葉發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移規(guī)律各有特點，多為由近及遠、自上而下、由肺內(nèi)經(jīng)肺門向縱隔轉(zhuǎn)移的規(guī)律；腫瘤分化程度為腫瘤細胞接近于正常細胞的程度，高分化代表腫瘤細胞接近正常組織，低分化或未分化反之，當細胞癌變時，機體炎癥因子及脂肪因子等水平升高，腫瘤分化程度越低機體內(nèi)炎癥因子及脂肪因子越高，癌細胞壞死或脫落后釋放之血液中。