呂慧，陳道南，田銳，王瑞蘭，周志剛

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院急診危重病科，上海 201600

世界人口正在經(jīng)歷一場(chǎng)前所未有的結(jié)構(gòu)變化。根據(jù)2019年世界人口調(diào)查發(fā)現(xiàn)，65歲以上人口比例將從2019年的1／11上升到2050年的1／6［1］。 國(guó)內(nèi)的人口調(diào)查發(fā)現(xiàn)到2050年，65歲以上的人口將超過(guò)3.65億，占中國(guó)總?cè)丝诘?6.1%［2］。 老年人由于高齡、合并基礎(chǔ)疾病等因素，感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［3］。發(fā)現(xiàn)73%的膿毒癥患者年齡在60歲及以上，死亡率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加［4］。膿毒癥被定義為由機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙［5］。生物標(biāo)志物和預(yù)后評(píng)分等已被廣泛用于預(yù)測(cè)膿毒癥患者的生存可能性，但是特異性和敏感性都不是100%，且較少證據(jù)表明他們對(duì)老年膿毒癥患者預(yù)后的意義。故本研究總結(jié)老年膿毒癥患者的臨床特點(diǎn)，尋找更合適的生物標(biāo)志物與ICU的老年膿毒癥患者90天死亡率的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析自2021年6月—2022年7月上海市第一人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房收治的90例老年膿毒癥患者資料。根據(jù)患者90 d內(nèi)是否存活分為存活組（63例）和死亡組（27例）。90例老年膿毒癥患者的年齡范圍為60～85歲，平均年齡（71.0±7.3）歲，其中男性64例，女性26例；存活組的年齡范圍為60～85歲，平均年齡（70.4±7.1）歲，其中男性42例，女性21例；死亡組的年齡范圍為60～85歲，平均年齡（72.6±7.7）歲，其中男性22例，女性5例；2組間一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究獲得上海第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入住ICU，且符合膿毒癥3.0定義［5］； （2）年齡≥60歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院時(shí)間不足48 h患者；（2）資料不全者。

1.3 研究方法收集患者人口學(xué)及基本臨床資料，記錄診斷為膿毒癥后24 h內(nèi)生物標(biāo)記物指標(biāo)。根據(jù)患者90 d內(nèi)是否存活分為存活組（63例）和死亡組（27例），比較2組臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查的差異。

1.4 主要觀察指標(biāo)膿毒癥患者90 d內(nèi)死亡率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布，用四分位數(shù)表示，采用M-U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的則納入多因素分析，多因素分析采用二元Logistic回歸分析。將有意義的指標(biāo)繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC），取約登指數(shù)最大時(shí)為最佳閾值，計(jì)算最佳閾值下的靈敏度和特度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組臨床資料的比較在收治的90例老年膿毒癥患者中，90 d內(nèi)存活的患者63例（70%），死亡27例 （30%）。2組患者在性別、年齡、患者來(lái)源、感染來(lái)源、住院天數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組間比較發(fā)現(xiàn)，既往有慢性基礎(chǔ)肺病或主要致病菌為革蘭陰性菌或真菌患者預(yù)后更差，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。死亡組入院時(shí)SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分更高，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 見(jiàn)表1。

表1 2組間一般資料的對(duì)比

2.2 2組間實(shí)驗(yàn)室檢查的比較死亡組患者的紅細(xì)胞壓積（HCT）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）較存活組偏低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。死亡組患者的尿素氮（BUN）、總膽紅素（TB）、心房鈉尿肽（BNP）較存活組升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組間D-二聚體（D-D）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分活化的凝血酶時(shí)間（APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（Fib）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 余指標(biāo)2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組間實(shí)驗(yàn)室檢查的比較

2.3 多因素Logistic回歸分析以患者90 d預(yù)后為二分類結(jié)局變量，單因素分析有意義的指標(biāo)APACHEⅡ、HCT、BUN、AT-Ⅲ、BNP為協(xié)變量，建立多因素Logistic回歸方程，顯示APACHEⅡ評(píng)分升高、HCT降低、AT-Ⅲ降低是發(fā)生膿毒癥90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 多因素Logistics分析

2.4 ROC曲線下面積APACHEⅡ預(yù)測(cè)90 d預(yù)后的ROC曲線下面積（AUC）為0.787（95%CI0.685～0.889），截?cái)嘀禐?3.5時(shí)敏感度為85.2%，特異度為69.5%。AT-Ⅲ預(yù)測(cè)90 d預(yù)后的ROC曲線下面積（AUC）為0.743（95%CI0.632～0.854），截?cái)嘀禐?8.4時(shí)敏感度為69.6%，特異度為51.2%。HCT預(yù)測(cè)90 d預(yù)后的ROC曲線下面積（AUC）為0.714（95%CI0.582～0.846），截?cái)嘀禐?9.05時(shí)敏感度為80.4%，特異度為58.3%。其中HCT＋AT-Ⅲ ＋APACHEⅡ三者聯(lián)合預(yù)測(cè)90 d預(yù)后的ROC曲線下面積（AUC）為0.871（95%CI0.781～0.951），敏感度為87.5%，特異度為71.4%。見(jiàn)圖1和表4。

圖1 各指標(biāo)的曲線下面積

表4 ROC曲線下特點(diǎn)

3 討論

全世界每年有5 000萬(wàn)人患有膿毒癥，導(dǎo)致近1 100萬(wàn)人死亡，占住院死亡人數(shù)的1／3～1／2，死亡率在10%～20%之間［6］。本研究中90例老年膿毒癥患者，27例死亡，死亡率為30%。老年膿毒癥患者死亡率較膿毒癥總體死亡率偏高。老年患者多患有基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、冠心病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病等，增加了膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7］，加重預(yù)后。在本研究中發(fā)現(xiàn)既往有心血管疾病的患者最多，占64.4%，但死亡組和存活組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往有慢性肺病的膿毒癥患者約7.78%，預(yù)后差，可能與重癥膿毒癥患者需要機(jī)械通氣，易繼發(fā)肺部感染加重預(yù)后有關(guān)。同時(shí)本研究分析發(fā)現(xiàn)膿毒癥中主要致病菌陰性菌占主導(dǎo)地位，約44.4%，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道相符［8］。

目前臨床上常用于評(píng)估膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)有SOFA、APACHEⅡ評(píng)分。Liu等［9］評(píng)估了SOFA評(píng)分、qSOFA評(píng)分和乳酸水平對(duì)膿毒癥患者死亡率的預(yù)后準(zhǔn)確性，他們的結(jié)果顯示，SOFA評(píng)分、qSOFA評(píng)分和乳酸水平的AUC分別為0.686、0.664和0.547。 已有文獻(xiàn)報(bào)道APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)是老年膿毒癥患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］，本研究與國(guó)內(nèi)外的研究相一致。本文中APACHEⅡ針對(duì)老年膿毒癥患者預(yù)后的AUC值為0.787，具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。這兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)敏感度和特異性均較高，但需要參數(shù)較多，無(wú)法快速作出評(píng)分，且早期預(yù)測(cè)和評(píng)估膿毒癥的預(yù)后因素至關(guān)重要，因此臨床上尤其急診科可能需要尋求更為簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確評(píng)估指標(biāo)。

本回顧性研究中對(duì)比發(fā)現(xiàn)，死亡組患者的HCT和AT-Ⅲ明顯在較低水平，過(guò)對(duì)潛在的混雜因素的逐步回歸和修正，兩者均為老年膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中死亡組HCT水平顯著降低，預(yù)測(cè)老年膿毒癥患者預(yù)后的AUC為0.714，有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。正常情況下，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙為6～7 nm，紅細(xì)胞直徑為7～8 μm（間隙的1 000倍），紅細(xì)胞不能通過(guò)，因此維持HCT水平［11-12］。有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等炎癥因子可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附，形成微血栓［13］。這一機(jī)制可能與膿毒癥中炎癥和氧化應(yīng)激引起紅細(xì)胞從循環(huán)血液中快速清除有關(guān)，表現(xiàn)為貧血和紅細(xì)胞凋亡加速［14］。 另外，膿毒癥患者的液體復(fù)蘇引起的血液稀釋也會(huì)導(dǎo)致HCT 水平降低。HCT 作為全血參數(shù)之一，各級(jí)醫(yī)院廣泛使用的成熟檢測(cè)指標(biāo)，具有操作簡(jiǎn)單、快速的特點(diǎn)，在評(píng)估老年膿毒癥患者方面具有優(yōu)勢(shì)。

ATⅢ是一種由肝臟產(chǎn)生的單鏈糖蛋白［16］。 AT-Ⅲ具有抗炎特性，與白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞受體結(jié)合，阻斷它們與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，從而減輕局部炎癥［17］。據(jù)報(bào)道［18-19］，在膿毒癥和膿毒癥休克患者中， AT-Ⅲ水平降低，可能是由于合成減少，中性粒細(xì)胞彈性酶降解增加，以及與凝血酶生成增加相關(guān)的消耗增加。Fourrier 等［20］發(fā)現(xiàn)初始 AT-Ⅲ水平低于 50%，預(yù)測(cè)短期死亡率的敏感性為96%，特異性為76%。 在本研究中，老年膿毒癥患者存活組中AT-Ⅲ水平高于死亡組，是老年膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)老年膿毒癥患者預(yù)后的AUC 為0.743。

綜上所述，本研究中HCT 和AT-Ⅲ是各級(jí)醫(yī)院廣泛使用的成熟檢測(cè)指標(biāo)，具有操作簡(jiǎn)單、快速的特點(diǎn)，在評(píng)估老年膿毒癥患者方面具有優(yōu)勢(shì)。 APACHEⅡ評(píng)分是ICU 常用的預(yù)后評(píng)分，亦為老年膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三者聯(lián)合評(píng)估AUC 為0.871，可有效的對(duì)老年膿毒癥患者預(yù)后早期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，為臨床早期干預(yù)決策提供依據(jù)。 但研究為單中心、回顧性研究，存在選擇偏倚且樣本量少，故結(jié)果存在一定局限性， HCT 和AT-Ⅲ對(duì)老年膿毒癥患者的臨床意義還有待進(jìn)一步大樣本多中心的臨床研究驗(yàn)證。