王則直， 王 碧， 陳 澤， 王衛(wèi)嬋， 王曉麗， 楊 蕾， 劉永紅

圍癲癇發(fā)作期的心肺功能障礙也許與癲癇性猝死(sudden unexpected death in epilepsy,SUDEP)有關。SUDEP是指癲癇患者突然、意外、有或無目擊者、非創(chuàng)傷性和非溺水死亡，有或沒有癲癇發(fā)作證據(jù)，不包括記錄的癲癇持續(xù)狀態(tài)，尸檢沒有發(fā)現(xiàn)毒理學或解剖學死亡原因。根據(jù)Nashef(2012)關于SUDEP的新定義及分類標準，瀕臨癲癇性猝死(near-sudden unexpected death in epilepsy,Near-SUDEP)是指癲癇患者不存在明確原因下出現(xiàn)心跳、呼吸驟停后復蘇存活超過1 h[1]。發(fā)生SUDEP/Near-SUDEP的全程很難捕捉到，其發(fā)生機制尚不清楚。隨著長程視頻腦電(video electroencephalography,VEEG)監(jiān)測的開展，越來越多的癲癇患者接受VEEG監(jiān)測，我們通過檢索我院腦電監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，檢索到3例患者在腦電監(jiān)測期間發(fā)生5次心肺功能障礙，現(xiàn)就其發(fā)生時的臨床和電生理等演變過程報道如下，以期對SUDEP的發(fā)生機制提供依據(jù)。

1 臨床資料

病例1，女，33歲，患者于24歲時無明顯誘因出現(xiàn)“發(fā)作性頭后仰、跌倒、呼之不應、小便失禁”，每次持續(xù)約1～2 min緩解，外院就診，行相關檢查(具體不詳)，診斷為“癲癇”，予“口服拉莫三嗪，100 mg，1次/d”，仍有發(fā)作，每2～3 m發(fā)作一次。25歲時，無明顯誘因突然出現(xiàn)發(fā)作性“亂跑、精神異?！?，持續(xù)約3 min自行緩解。為進一步診治，遂于2016年5月15日我院就診。大內科查體：未見異常。神經系統(tǒng)查體：未見異常。心電圖、心臟彩超、胸部CT未見明顯異常。頭部MRI提示：左顳葉皮質(側裂后部)海綿狀血管瘤，約為1.7×1.1×0.9 cm。否認癲癇家族史，否認呼吸、心臟相關疾病病史及家族史。

2016年在我院行VEEG監(jiān)測期間，腦電圖背景正常，發(fā)作間期無癲癇樣放電，于清醒狀態(tài)癲癇發(fā)作一次，臨床癥狀：雙眼睜開、向左凝視、左手摸索動作、雙眼眨動、頭及身體陣攣性抽動-強直-陣攣性抽動，持續(xù)約1 min，患者始終保持仰臥位，看視頻未見明顯呼吸運動，呼吸暫停持續(xù)約74 s；同步腦電圖顯示：左顳4～5 Hz低幅θ波，逐漸減慢，各導多形性θ、δ節(jié)律，頻率減慢、波幅增高，各導復合型慢波節(jié)律，腦波波幅逐漸減低(低電壓腦波)，各導肌電偽跡，期間心率從120次/min逐漸減慢到25次/min，隨后發(fā)生室性心動過速(ventricular tachycardia,VT)，持續(xù)11 s后，給予胸廓擠壓，患者心跳從25次/min增加至65～75分/min，呼吸恢復至19～20次/min?？紤]診斷：癲癇，癥狀性癲癇，局灶性癲癇發(fā)作，顳葉癲癇發(fā)作可能。告知SUDEP相關事宜及預防措施。在外院神經外科行左顳葉海綿狀血管瘤手術治療，拉莫三嗪口服，100 mg，1次/d，1 y半后遵醫(yī)囑減停藥，隨訪6 y，至今未發(fā)作。

病例2，女，23歲，患者于3歲玩耍時無明顯誘因突然出現(xiàn)“四肢抽搐，呼之不應，雙眼上翻，小便失禁”，持續(xù)1～2 min緩解，平時有發(fā)作性恐懼、頭暈，偶繼發(fā)原地轉圈或全身強直陣攣性發(fā)作(generalized tonic-clonic seizure,GTCS)，感冒及月經前易發(fā)作。在當?shù)蒯t(yī)院就診，查腦電圖異常(具體不詳)，診斷：“癲癇”，給予“拉莫三嗪，100 mg，1次/d”，治療1 m余，因擔心藥物副作用，自行停藥，改服中藥后仍有發(fā)作，每月發(fā)作2～3次，遂于2018年6月5日就診我院。大內科查體：未見異常。神經系統(tǒng)查體：未見異常。心電圖、心臟彩超、胸部CT未見明顯異常。頭部MRI：未見異常。否認癲癇家族史，否認呼吸、心臟相關疾病病史及家族史。

2018年VEEG監(jiān)測期間，腦電圖背景正常，發(fā)作間期枕導可見棘慢復合波。間歇性閃光刺激誘發(fā)試驗期間，在合眼狀態(tài)給予1～60 Hz閃光刺激時，誘發(fā)患者癲癇發(fā)作，在15 Hz刺激時，視頻可見患者身體緩慢傾倒，后患者自行緩慢坐起?；颊咦栽V身體傾倒前有心煩、惡心、害怕感，傾倒時及傾倒后均意識不清，不知發(fā)作過程。發(fā)作期EEG可見枕導顯著低幅棘波夾雜慢波活動，同步心率約為120次/min，隨著閃光刺激持續(xù)進行，枕導慢波活動逐漸擴散至雙側顳、額導；當刺激頻率至60 Hz刺激結束時，患者心率從120次/min減慢至60次/min左右，隨后出現(xiàn)心跳停搏，約5 s后起搏一次再次停搏10 s，此期間同步EEG可見各導陣發(fā)性高波幅2～3 Hz慢波活動→各導電壓減低→各導2～3 Hz高波幅慢波(此時腦電圖慢-平-慢改變考慮為心跳停搏導致)，后期腦電圖恢復刺激前清醒背景EEG。因患者閃光刺激時處于坐位，暈厥后向前傾倒，呼吸是否停止無法判斷。發(fā)作間期心電圖顯示：正常竇性心律。診斷：癲癇，局灶性癲癇發(fā)作，顳葉癲癇發(fā)作可能，光陣發(fā)性反應(photo paroxysmal response,PPR)陽性。告知SUDEP相關事宜及預防措施，調整為口服左乙拉西坦片，2 000 mg/d，隨訪4 y，至今未發(fā)作。

病例3，男，55歲，患者于15歲無明顯誘因“突然出現(xiàn)雙側肢體抽搐、強直，呼之不應、雙眼向右凝視，無大小便失禁”，持續(xù)2 min左右緩解。就診于外院，腦電圖提示：異常腦電圖，診斷：“癲癇”，給予口服“丙成酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平”治療，每月發(fā)作2～3次。于43歲在外院行“無框架立體定向深部電極探測+微電極引導腦內核團毀損+神經干細胞移植術”治療癲癇，還有發(fā)作，每月發(fā)作一次。遂于2021年8月25日就診我院。大內科查體：未見異常。神經系統(tǒng)查體：未見異常。心電圖、心臟彩超、胸部CT未見明顯異常。頭部MRI：(1)左側腦室顳角旁周圍腔隙可能；左側腦室前角旁異常信號，陳舊性腔?？赡?(2)空蝶鞍。否認癲癇家族史，否認呼吸、心臟相關疾病病史及家族史。

2021年VEEG監(jiān)測期間，腦電圖背景正常，發(fā)作間期左、右顳導不同步棘慢波，夾雜慢波節(jié)律。監(jiān)測到兩次癲癇發(fā)作。第一次發(fā)作時，患者于清醒平臥位時突然左上肢抬起，頭眼轉向右側，雙手抓握樣自動癥伴口周自動癥，雙眼直視，雙手陣攣，表情痛苦，呼之不應，右手陣攣性抽搐，呼吸節(jié)律紊亂，嘆氣樣呼吸，頭眼由右側偏向左側，伴左上肢上抬，身體轉向左側，伴小便失禁；同步腦電圖顯示：左側頂、枕、前、中、后顳導8～9 Hz節(jié)律波，波幅逐漸增高，頻率減慢至7 Hz左右，后擴散至各導演變?yōu)槁ɑ顒樱?、枕、后顳導顯著，夾雜大量咀嚼偽跡，左顳區(qū)為主5～6 Hz的尖波節(jié)律擴散至各導，頻率逐漸減慢至3 Hz左右，擴散至右側額顳區(qū)可見2 Hz的慢波節(jié)律，各導電壓減低伴隨大量肌電偽跡，各導彌漫性慢波活動，持續(xù)5 min恢復清醒睜眼背景腦電；同步心電圖顯示：心率90次/min增快至140次/min，后逐漸減慢至70次/min，出現(xiàn)心率不齊，心跳停搏5 s，逐漸恢復心跳，頻繁室性早搏(見圖1)，1 min后再次出現(xiàn)一次心跳停搏3 s，后逐漸恢復正常，期間呼吸節(jié)律紊亂，嘆息樣呼吸，給予胸廓擠壓及胸外按壓。第2次癲癇發(fā)作時患者睡眠中突然睜眼，口周自動癥伴眨眼，左上肢抽搐，呼之不應，發(fā)作停止后意識模糊，認錯家人，持續(xù)約30 s后意識完全清楚；同步腦電圖顯示：非快速眼動(non-rapid eye movement,NREM)2期背景下，出現(xiàn)覺醒腦波，各導大量肌電偽跡，左顳導3 Hz左右慢波，夾雜大咀嚼肌電偽跡，恢復背景；同步心電圖顯示：心率由60次/min增至120次/min，期間發(fā)生3次心跳停搏，3次心跳停搏持續(xù)時間分別是5 s、3 s、2 s左右，發(fā)作后心率逐漸恢復正常，期間給予胸外按壓。診斷：癲癇，局灶性癲癇發(fā)作，顳葉癲癇發(fā)作可能。告知SUDEP相關事宜及預防措施，加用奧卡西平片后，隨訪至今，未發(fā)作。

圖1 病例3癲癇發(fā)作期間發(fā)生心臟停搏的演變過程。A：發(fā)作起始左側頂-枕-顳導8～9 Hz節(jié)律波，夾雜大量咀嚼偽跡；B：發(fā)作期波幅逐漸增高，頻率減慢至7 Hz左右，后擴散至各導演變?yōu)槁ɑ顒?，心率?0次/min增快至120次/min；C：各導電壓減低伴彌漫性慢波活動，心電圖出現(xiàn)心率不齊，心跳停搏5 s(黑色箭頭)；D：逐漸恢復心跳，頻繁室性早搏，各導彌漫性慢波活動

2 討 論

癲癇性猝死(SUDEP)是癲癇患者最常見的死亡原因之一。流行病學研究顯示，SUDEP占所有與癲癇相關死亡的7.5%～15%[2]。Thurman等報道SUDEP發(fā)生率在幼兒中較低，青春期較高，在青年人中達到高峰，此后顯著降低[3]。我們在連續(xù)12 000例次腦電監(jiān)測患者中，發(fā)現(xiàn)3例患者發(fā)生5次圍癲癇發(fā)作期的心臟呼吸功能障礙，他們的癲癇發(fā)病年齡分別為24歲、3歲、15歲。

SUDEP的發(fā)生涉及多種危險因素，包括遺傳易感性、環(huán)境因素等[4]。Lhatoo等研究顯示，10例癲癇患者發(fā)生SUDEP時，都有發(fā)作后長時間的全面EEG抑制(postictal generalized EEG suppression,PGES)。癲癇發(fā)作后PGES是指癲癇發(fā)作后30 s內出現(xiàn)的全腦腦波波幅小于或等于10 μV，且持續(xù)時間大于2 s，并排除肌肉、運動、呼吸及電極偽跡干擾[5]。研究提示，延長的PGES(>50 s)總是出現(xiàn)在有SUDEP風險的難治性癲癇患者中，SUDEP風險可能與PGES的持續(xù)時間成正比。本研究病例1與上述研究相似，繼發(fā)性全身強直陣攣發(fā)作(secondarily generalized tonic-clonic seizure,sGTCS)后出現(xiàn)PGES長達74 s，期間呼吸暫停74 s后恢復正常呼吸，心率由120次/min降低到25次/min。提示：sGTCS后長時間的PGES，可能影響了腦干的呼吸中樞，中樞性呼吸暫停和肺通氣不足導致心率降低，產生惡性循環(huán)。但是病例2和3與上述研究不同，他們是在癲癇發(fā)作期經歷了心跳停搏。提示，癲癇發(fā)作后長時間的PGES不是SUDEP發(fā)生的唯一原因。

有關SUDEP的研究發(fā)現(xiàn)，致命性的心律失常往往是猝死的主要原因。Van Der Lerde等研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作后的心律失常是猝死的主要原因，包括房室傳導阻滯、房顫、室顫等[6]。0.1%～0.4%的患者在視頻腦電圖監(jiān)測過程中發(fā)生心臟停搏[7]。本研究病例2和3與上述報道相似。2例患者的心跳停搏發(fā)生在癲癇發(fā)作期間。病例2發(fā)作期腦電圖起始為右側枕癲癇性放電，15 s后心率發(fā)生異常；病例3兩次癲癇發(fā)作期腦電圖起始為左側顳導顯著癲癇性放電，發(fā)作期心率發(fā)生異常，以上提示，心率異常發(fā)生于癲癇發(fā)作期間，屬于癲癇發(fā)作的自主神經表現(xiàn)。Nashef(2012)關于SUDEP的新定義及分類標準中特別提到，有共病的SUDEP是指死亡符合明確的SUDEP定義，但如果生前或死后發(fā)現(xiàn)有癲癇以外的共病(如長QT綜合征等)，死亡可能是由于共病和SUDEP協(xié)同導致的，且尸檢或死亡過程中的直接觀察或記錄不能證明該可能致死因素是死因[1]。筆者推測，本研究病例2和3也許屬于有共病的Near-SUDEP，以上需要基因檢測進一步證實是否攜帶導致癲癇和心律失常共病的基因。最近的研究提示，編碼離子通道亞單位的基因突變導致離子通道功能障礙是癲癇和致命性心律失常風險增加的基礎，可引起SUDEP的發(fā)生。Dravet綜合征的主要致病基因SCN1A編碼鈉離子通道1亞單位(Nav1.1)，在大腦和心臟均有表達。

頻繁的GTCS與夜間發(fā)作被認為是SUDEP的獨立危險因素。一項來自北美的數(shù)據(jù)顯示，237例SUDEP患者中，70例患者SUDEP發(fā)生在夜間睡眠中[8]。本研究病例3第2次癲癇發(fā)作期心臟停搏發(fā)生在NREM2期，其余均發(fā)生在清醒期。尤其是病例2，在合眼狀態(tài)給予15 Hz閃光刺激誘發(fā)局灶性癲癇發(fā)作，期間心動過緩至心臟停搏。閃光刺激是腦電監(jiān)測常見的誘發(fā)試驗，對于癲癇的診斷和分型具有重要意義[9]。以往的研究顯示，閃光刺激是腦電監(jiān)測期間一種安全有效的誘發(fā)試驗[10]。閃光刺激試驗的原則是：依次給予如下頻率刺激，1-2-8-10-15-18-20-25-40-50-60 Hz，如果在某一頻率出現(xiàn)全面性PPR反應(即閾值的下限)，跳過剩余的刺激頻率，從60 Hz往下(60-50-40-25……Hz)直到再次出現(xiàn)全面性PPR(即閾值的上限)[11]。病例2在給予15 Hz刺激時，枕導出現(xiàn)癲癇性放電，后期出現(xiàn)心跳停博，由于當時認識不足，繼續(xù)向上給予更高頻率刺激。筆者認為，在閃光刺激時，如果發(fā)生嚴重的不良反應諸如癲癇發(fā)作伴或不伴心臟呼吸功能障礙，即使是局灶性癲癇樣放電，終止后續(xù)任何頻次的閃光刺激也許更為合適。閃光刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作，期間發(fā)生心跳停搏，其機制尚不清晰。筆者檢索國內外文獻，鮮有類似報道。

SUDEP可能的危險因素包括癲癇發(fā)作后PGES、GTCS、夜間發(fā)作、發(fā)病年齡小、癲癇發(fā)作頻次、癲癇發(fā)作持續(xù)時間長、服用多種抗癲癇發(fā)作藥物、頻繁換藥，缺乏監(jiān)督或保護措施[12～15]。本研究3例患者的癲癇病程分別是9 y、20 y、40 y；病例3服用3種抗癲癇發(fā)作藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，年輕的癲癇患者接受拉莫三嗪治療，其發(fā)生SUDEP的風險增加，其機制可能與拉莫三嗪抑制延遲整流鉀電流而導致心律失常有關[16]。本研究病例1、2與上述研究相同，他們發(fā)病年齡為3歲、24歲，并且服用拉莫三嗪。

本研究3例患者發(fā)生圍癲癇發(fā)作期的呼吸心臟功能障礙時，由于缺乏對Near-SUDEP的認識，醫(yī)護人員未對病例2進行胸廓擠壓或胸外按壓等緊急救治，患者心肺功能自行恢復。根據(jù)Nashef(2012)關于SUDEP的新定義和分類標準，不符合Near-SUDEP。筆者認為，Near-SUDEP強調的是癲癇患者經歷類似SUDEP過程(突發(fā)心跳、呼吸驟停后)存活1 h或更久，發(fā)生以上情況必須給予復蘇，但是病例2確實發(fā)生了持續(xù)15 s的心臟停搏后自行恢復。筆者建議，Near-SUDEP是指癲癇患者不存在明確原因下出現(xiàn)心跳、呼吸驟停后復蘇或自行恢復存活超過1 h，而不強調一定給予復蘇方可診斷Near-SUDEP，未來可能需要更多樣本、更多研究來明確Near-SUDEP的分類和定義。其次，對于Near-SUDEP患者心跳停搏或呼吸抑制時長是否需要制定標準，何時必須給予復蘇亦需進一步研究。

研究顯示，奧地利、德國、瑞士的神經科醫(yī)生，只有約 8.7%的醫(yī)生聽說過SUDEP，29.3%醫(yī)生接受過SUDEP的相關培訓[17]。沙特阿拉伯的神經科醫(yī)生很少討論SUDEP[18]，國內尚缺乏相關數(shù)據(jù)。因此，對醫(yī)護人員、癲癇患者及其照看者普及SUDEP的有關知識具有重要意義。