趙海濤， 王仲坤

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)主要指小動脈、微動脈、微靜脈、小靜脈、毛細血管等腦內小血管發(fā)生病變而引起的顱腦損傷，是一種常見的神經系統(tǒng)疾病[1]。

主要影像學表現(xiàn)有腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)、腦白質高信號(white matter hypertensity,WMH)，腔隙(lacuna,LA)和擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space,EPVS)，臨床癥狀多表現(xiàn)為認知功能障礙、情感障礙、卒中、步態(tài)障礙和泌尿系統(tǒng)紊亂[2]。CSVD的發(fā)病率隨著人口老齡化的增加而增加，65歲以上的老年群體中，大約2/3患有CSVD，對老年人的生活和健康造成了嚴重的影響[3]。

研究表明，CSVD是一種廣泛的腦內小血管病變，為了更全面地反映出CSVD對大腦的損傷程度，2014年Staals[4]提出了CSVD總體負擔的概念，即總CSVD評分，將CMBs、WMH、LA、EPVS等4項核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)影像學表現(xiàn)進行整合，表示患者的總MRI腦小血管病負擔。

CSVD的發(fā)病和進展機制目前尚無統(tǒng)一標準，既往研究大都局限于CSVD單一MRI影像學表現(xiàn)對大腦中動脈狹窄高血壓患者預后的影響，鮮有報道研究關于總CSVD評分對大腦中動脈狹窄高血壓患者長期預后的關系，因此本研究旨在探討影響總CSVD評分的危險因素，并分析總CSVD評分與患者的預后關系，為臨床治療提供理論依據(jù)和幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象 納入2019年7月-2020年7月在我院神經內科經頭部計算機斷層掃描血管造影(computed tomography angiography,CTA)診斷為大腦中動脈狹窄，并經頭部MRI確診為CSVD的高血壓患者170例，根據(jù)“總CSVD評分”將患者分為CSVD 0～1分組(80例)和CSVD 2～4分組(90例)。CSVD 0～1分組男40例，女40例，年齡45～80歲，平均年齡(55.23±11.35)歲；CSVD 2～4分組男42例，女48例，年齡50～85歲，平均年齡(68.25±11.02)歲。納入標準：符合CSVD診斷的神經影像學標準[5]；具有完整的MRI資料；發(fā)病72 h內入院；確診高血壓；CTA檢查證實大腦中動脈狹窄≥50%。排除標準：年齡<45歲者；合并重要臟器障礙者；伴有嚴重腦積水、蛛網膜下腔出血、顱內感染、多發(fā)性硬化；心房纖顫病史；合并肝腎疾病和惡性腫瘤者；合并非血管性癡呆者。

1.2 方 法

1.2.1 臨床資料的收集 通過醫(yī)院電子病歷單對患者進行一般資料收集，包括：性別、年齡、身體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖尿病、冠心病、高血脂癥、吸煙史、是否接受降壓藥治療、是否接受抗血小板治療、是否接受抗凝藥治療等資料。

1.2.2 血壓測量 于患者發(fā)病后4～10 d，利用電子血壓儀(HEM-7221-HK；歐姆龍Healthcare,日本)測量患者每日清晨餐前服藥前的臥位收縮壓(systolic pressure，SBP)、舒張壓(diastolic pressure，DBP)，并計算脈壓(pulse pressure，PP)和平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)。PP=SBP-DBP，MAP=PP/3+DBP。

1.2.3 頭部MRI 采用德國西門子1.5T掃描儀進行頭部MRI掃描，頭部磁共振掃描序列包括T1加權自旋回波序列、T2加權自旋回波序列、液體衰減翻轉恢復序列、彌散加權序列檢查和磁敏感加權成像。掃描間距1.5 mm，層厚5 mm，視野(FOV)=240 mm×240 mm，矩陣320×256。

1.2.4 頭部CTA 對所有患者應用64排雙源螺旋CT造影，在軸位、冠狀位及矢狀位進行攝片。自動掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200 mA，層厚0.625 mm，準直器寬度40 mm，螺距0.984，x線管轉速0.5 s/r，矩陣2256×256。

顱內血管狹窄率(%)=(1-狹窄最重處血管直徑/狹窄近端正常血管直徑)×100%。

1.3 觀察指標 采集兩組人員入院后次日清晨空腹狀態(tài)下靜脈血普通管5 ml和枸櫞酸鈉抗凝血4 ml，采用日立7080全自動化分析儀檢測患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、同型半胱氨酸水平、空腹血糖、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原、白蛋白、紅細胞、血小板和白細胞計數(shù)。采用特種蛋白分析儀檢測C反應蛋白水平。

1.4 評分標準 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分[6]：NIHSS量表是Thomos提出的用來評估急性腦卒中患者神經功能缺損程度的常用量表，共11項，評分0～42分。評分越高證明神經功能缺損程度越嚴重。格拉斯哥昏迷指數(shù)(Glasgow Coma Scale,GCS)評分[7]：格拉斯哥昏迷量表評分是由英國格拉斯哥大學的神經教授在1974年發(fā)明的測評昏迷發(fā)的方法，評估指標有睜眼反應、語言反應、肢體運動，3個指標分數(shù)之和即為昏迷指數(shù)，得分值越高提示意識狀態(tài)越好?？侰SVD評分[4]：將4種MRI影像學表現(xiàn)進行分析，形成總體CSVD負擔評分，其中存在腦微出血(CMBs)病灶≥1個計1分，2～3級的深部腦白質高信號(deep white matter hyperintensities,DWMH)或3級的腦室周圍白質高信號(periventricular white matter hyperintensities,PVWMH)的腦白質高信號(WMH)計1分，腦腔隙灶(LA)≥1個計1分、血管周圍間隙(EPVS)>10個計1分，總分4分。

1.5 隨訪 隨訪時間及方式：所有入組患者于出院后90 d和1 y采取門診隨訪的方式，運用改良Rankin量表(Modified Rankin Sale,mRS)進行評估，至少一名家屬參與并協(xié)助監(jiān)督量表的完成。預后不良判定標準[8]：零分是完全無癥狀；1分是盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常職責和活動；2分是輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需要幫助，能照顧自己的事務；3分是中度殘疾，要求一些幫助，但行走不需要幫助；4分是重度殘疾，不能獨立行走，無他人幫助不能滿足自身需要；5分是嚴重殘疾，臥床、失禁、要求持續(xù)護理和關注。mRS評分0～2分預后良好，mRS評分3～5分預后不良。

2 結 果

2.1 CSVD 0～1分與CSVD 2～4分患者基線資料比較 根據(jù)大腦中動脈狹窄高血壓患者CSVD的MRI總體負擔評分將170例患者分為CSVD 0～1分(80例)和CSVD 2～4分(90例)兩組，兩組患者性別、BMI、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、降壓藥治療、抗血小板藥治療、抗凝藥治療、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、纖維蛋白原、白蛋白、同型半胱氨酸、紅細胞、血小板和白細胞無明顯差異(P>0.05)，CSVD 0～1分組年齡、SBP、DBP、PP、MAP、入院時NIHSS評分均明顯低于CSVD 2～4分組，而入院時GCS評分明顯高于CSVD 2～4分組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

2.2 多因素Logistic分析影響總CSVD評分的獨立危險因素 將2.1中兩組間差異具有統(tǒng)計學意義的因素納入作為自變量，總CSVD評分≥2分為因變量，納入多因素Logistic分析中，結果表明，SBP升高、DBP升高、PP升高、MAP升高、入院時NIHSS評分高，入院時的GCS評分低是總CSVD評分≥2分的獨立危險因素(P<0.05)(見圖1)。

2.3 SBP、DBP、PP、MAP與總CSVD評分的相關性 將2.2中的危險因素建立相關分析圖，采用Spearman相關性分析發(fā)現(xiàn)，SBP、DBP、PP和MAP與總CSVD評分呈正相關(r=0.712、0.602、0.512、0.300，P<0.05)(見圖2)。

2.4 SBP、DBP、PP、MAP與總CSVD評分≥2分的ROC分析 SBP、DBP、PP和MAP判斷總CSVD評分≥2分的AUC分別為0.774(95%CI0.712～0.853，P<0.001)、0.872(95%CI0.802～0.913，P<0.001)、0.845(95%CI0.799～0.895，P<0.001)和0.905(95%CI0.812～0.953，P<0.001)，SBP的靈敏度和特異度為80.59%和84.12%，DBP的靈敏度和特異度為89.58%和90.21%，PP的靈敏度和特異度為83.25%和85.33%，MAP的靈敏度和特異度為91.52%和92.35%(見圖3)。

2.5 總CSVD評分對大腦中動脈狹窄高血壓患者腦小血管病預后評估價值比較 建立生存曲線分析總CSVD評分對大腦中動脈狹窄高血壓患者CSVD的預后評估價值。隨訪90 d時發(fā)現(xiàn)，CSVD 0～1分患者預后不良率為40.00%(32/80)，明顯低于CSVD 2～4分患者[60.00%(54/90)]，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=6.777，P=0.009)；進一步對患者隨訪至1 y時，CSVD 0～1分患者預后不良率為52.50%(42/80)，明顯低于CSVD 2～4分患者[71.11%(64/90)]，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=6.249，P=0.012)(見圖4)。

表1 CSVD 0～1分與CSVD 2～4分患者基線資料比較

圖1 影響總CSVD評分≥2分的多因素分析森林圖

圖2 收縮壓、舒張壓、脈壓、平均動脈壓與總CSVD評分的相關性

圖3 SBP、DBP、PP、MAP判斷總CSVD評分≥2分的ROC曲線分析

圖4 總CSVD評分對大腦中動脈狹窄高血壓患者腦小血管病預后評估價值

3 討 論

CSVD在臨床上可分為各類腔隙綜合征和無癥狀CSVD，無癥狀CSVD起病隱匿，發(fā)展緩慢，臨床缺少特異性癥狀，因此CMBs、WMH、LA、EPVS等4項MRI影像學表現(xiàn)通常不易檢測，長期發(fā)展會出現(xiàn)認知障礙、步態(tài)障礙和情緒障礙等[9]。

提前對CSVD患者進行診斷和預防十分關鍵，既往研究已證實，高血壓是CSVD的危險因素[10]，但是不同的血壓成分和CSVD之間的關系目前鮮有報道，本研究旨在探究血壓成分與總CSVD評分之間的關系，并分析總CSVD評分與CSVD患者預后之間的相關性，以期為臨床診斷提供理論依據(jù)。

本研究以170例大腦中動脈狹窄合并CSVD的高血壓患者作為研究對象，根據(jù)不同的總CSVD評分將患者分成0～1分組和2～4分組，單因素分析顯示年齡、SBP、DBP、PP、MAP、入院時的NIHSS評分和入院時的GCS評分均為危險因素，經過多因素Logistic分析后發(fā)現(xiàn)，SBP、DBP、PP、MAP、入院時的NIHSS評分和入院時的GCS評分為總CSVD評分≥2分的獨立危險因素，年齡在本研究中不具有差異性，這與以往的研究不同[11]，可能是由于本研究納入的樣本量不足、分組方式不同造成的。經過Spearman相關性分析發(fā)現(xiàn)，SBP、DBP、PP、MAP與總CSVD評分具有顯著相關性，ROC曲線顯示SBP、DBP、PP、MAP的AUC均≥0.774，說明各血壓成分判斷總CSVD評分≥2分具有很好的區(qū)分度，且平均動脈壓判斷總CSVD評分≥2分的敏感度和特異度更高，優(yōu)于其他3種血壓成分。以上發(fā)現(xiàn)證明各血壓成分均可作為總CSVD評分≥2分的標志物，這與Sesso的研究一致[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)CSVD 2～4分組患者的SBP和DBP均高于CSVD 0～1分組，可能的解釋為：隨著年齡的增長，動脈中層血管壁變厚，膠原、脂質和鈣含量增加，導致血管壁彈性減退，而持續(xù)高水平的SBP和DBP會損害腦小血管內皮細胞，增加腦血管的通透性，使腦血管水腫和分泌物增多，導致腦組織損傷進一步形成細小動脈粥樣硬化，加劇腦小血管病[13]。PP高于CSVD 0～1分組，可能的解釋為：脈壓差的增加增大了動脈的牽拉，血管壁所受壓力增大，血管內膜容易出現(xiàn)損傷，脂質堆積，血小板凝集，板塊形成，從而導致微小血管壁玻璃樣變，出現(xiàn)小血管性的腦梗死[14]。MAP高于CSVD 0～1分組，可能的解釋為：MAP為各器官的血流灌注壓，是反映循環(huán)系統(tǒng)整體功能最重要的血流動力學參數(shù)，是維持腦血流的決定因素，正常人腦有自動調節(jié)功能，能自動維持腦血流量保持不變，而患有高血壓的老年患者因自身腦動脈堵塞硬化，血管阻力增大而血管彈性下降，腦血流調節(jié)困難，常常表現(xiàn)MAP升高但腦血流量下降，使大腦組織缺血受損[15]。入院時的高NIHSS評分和低GCS評分說明患者的神經功能缺損嚴重，致使總CSVD評分升高。

通過對170例大腦中動脈狹窄合并CSVD的高血壓患者進行隨訪90 d和1 y，發(fā)現(xiàn)CSVD患者預后不良與總CSVD評分存在顯著正相關，本研究隨訪的90 d和1 y CSVD 2～4分組的患者預后不良比例分別為60.00%和71.11%，遠高于CSVD 0～1分組患者，可能原因為：總CSVD評分影響血管內皮功能，使腦小血管的管壁僵硬、管腔狹窄及血流動力學調節(jié)受阻；使血管周圍巨噬細胞群產生大量氧自由基，導致血腦屏障通透性增加，進一步造成腦內環(huán)境改變，引起腦功能損傷；破壞腦白質區(qū)纖維束和大腦網狀結構的完整性，在患者發(fā)病后可能會導致更嚴重的神經功能損傷等[16]。

綜上所述，SBP、DBP、PP、MAP可作為預測CSVD的危險因子，臨床應密切觀察患患者血壓變化情況，及時對患者采取相應的治療措施?？侰SVD評分與患者預后密切相關，可作為預測患者功能轉歸的指標之一，總CSVD評分≥2分，預示著CSVD患者不良事件的發(fā)生風險增加。